一種穩定的丙泮尼地脂肪乳的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的丙泮尼地脂肪乳。
【背景技術】
[0002] 本發明中的活性成分為丙泮尼地（Propanidid)，其化學結構式如下：
[0003]
[0004] 丙泮尼地是一種短效麻醉劑，其不溶于水，為了增加其水溶性，上市產品Eponol 中采用聚氧乙稀蓖麻油（CremophorEL)做表面活性劑增溶，規格為0.5g: 10ml。聚氧乙稀 蓖麻油作為非離子表面活性劑，主要用于口服制劑、外用制劑和注射劑中，同時也大量應用 于化妝品和獸藥中。對于那些溶解度極低，無法通過調節pH值、加入潛溶劑以及包合等手 段達到理想給藥濃度的藥物，使用以聚氧乙烯蓖麻油為代表的非離子表面活性劑增溶成為 首選。大量實踐證明，聚氧乙烯蓖麻油幾乎可以增溶大多數難溶性藥物，這對于臨床前研宄 開發這些藥物是特別有利的。通過使用聚氧乙烯蓖麻油可以配制較高濃度的藥物溶液，從 而方便進行藥理和藥效評價及藥代動力學研宄。目前，上市的含有聚氧乙烯蓖麻油的注射 劑有抗腫瘤藥，如紫杉醇、克蘭氟脲、替尼泊胺；鎮靜藥，如地西泮；免疫抑制劑，如環孢素 A;局麻藥，如丙泊酚等。
[0005] 聚氧乙烯蓖麻油在各種急性和長期毒性試驗中均表現為非毒性和非刺激性，但靜 脈注射含聚氧乙烯蓖麻油的制劑后卻會出現諸多不良反應。注射聚氧乙烯蓖麻油引起的不 良反應和多種因素有關。聚氧乙烯蓖麻油可以使肥大細胞去顆粒，釋放組織胺，或激活補體 導致過敏反應。此外，注射液中的聚氧乙烯蓖麻油與聚氯乙烯塑料管和輸液袋接觸可浸提 出大量的塑化劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯，引發毒性。丙泮尼地注射液中聚氧乙烯蓖麻油的 用量高達20%，后因聚氧乙稀蓖麻油引起的過敏反應而撤市。
[0006]也有文獻報道（InternationalJournalofPharmaceutics159 (1997) 191-196) 采用羥丙基e環糊精HP-e-⑶來增加其水溶性。將2g丙泮尼地加入到40ml濃度為42% (w/v)HP-0-CD水溶液中。
[0007] 上述現有技術只是一味的將藥物的溶解度提高了，但同時使用了大量的刺激性溶 劑如聚氧乙烯蓖麻油和環糊精，在注射使用時，難免會引起刺激性等不良反應。專利申請 2015100610331提供了一種高安全性的丙泮尼地脂肪乳注射液，并通過調整磷脂酰膽堿和 磷脂酰乙醇胺以及磷脂酰肌醇的用量來增加藥物的穩定性。磷脂酰肌醇在蛋黃磷脂中的 含量極低，提取難度很大，并且磷脂酰肌醇的合成難度較大，采用合成的磷脂酰肌醇成本比 較高昂，不同供應商提供的蛋黃磷脂中磷脂酰乙醇胺的含量差異比較大，磷脂酰乙醇胺與 磷脂酰肌醇獲得合適的配比比較困難，因此有必要提供一種新的高安全性的丙泮尼地脂肪 乳。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的是提供一種高安全性的丙泮尼地脂肪乳，并同時解決該藥物制劑的 穩定性問題。
[0009] 本發明的丙泮尼地脂肪乳，含有丙泮尼地，注射用油，磷脂酰膽堿（PC)，磷脂酰甘 油（PG)和注射用水，其中各組分的重容百分比如下：
[0010]
[0011] 其中丙泮尼地的重容百分比優選為5. 0-10. 0%w/v，磷脂酰甘油優選為0. 01~ 0. 05%w/v〇
[0012] 上述丙泮尼地脂肪乳，其中還含有磷脂酰乙醇胺，且磷脂酰乙醇胺的重容百分比 小于等于〇? 18%w/v，更優選為0? 06~0? 18%w/v。
[0013] 所述磷脂酰膽堿為天然來源的磷脂酰膽堿及其鹽，比如大豆或者蛋黃中提取的 磷脂酰膽堿及其鹽，合成的磷脂酰膽堿及其鹽或它們的任意組合；所述合成的磷脂酰膽堿 選自二硬脂酰基磷脂酰膽堿（DSPC)，二油酰基磷脂酰膽堿（DOPC)，二棕櫚酰基磷脂酰膽 堿（DPPC)，二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿（DMPC)，二癸酰基磷脂酰膽堿DDPC，二月桂酰基磷脂 酰膽堿（DLPC)，二芥酰基磷脂酰膽堿（DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿（SOPC)， 1-棕櫚酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿（POPC)，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿（MOPC)， 1-硬脂酰基-2-棕櫚酰基磷脂酰膽堿（SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿 (SMPC)，1-棕櫚酰基-2-硬脂酰基磷脂酰膽堿（PSPC)，1-棕櫚酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰 膽堿（PMPC)，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰膽堿（MSPC)，1-肉豆蔻酰基-2-棕櫚酰基 磷脂酰膽堿（MPPC)或其組合。
[0014] 所述磷脂酰甘油為天然來源的磷脂酰甘油及其鹽，合成的磷脂酰甘油及其鹽或它 們的任意組合；所述合成的磷脂酰甘油選自二硬脂酰基磷脂酰甘油（DSPG)，二油酰基磷脂 酰甘油（DOPG)，二棕櫚酰基磷脂酰甘油（DPPG)，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油（DMPG)，1_棕 櫚酰基-2-油酰基磷脂酰甘油（POPG)，二芥酰磷脂酰甘油（DEPG)，二月桂酰磷脂酰甘油 (DLPG)或其組合。
[0015] 所述磷脂酰乙醇胺為天然來源的磷脂酰乙醇胺及其鹽，合成的磷脂酰乙醇胺及其 鹽或它們的任意組合；所述合成的磷脂酰乙醇胺選自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE)，二 油酰基磷脂酰乙醇胺（DOPE)，二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺（DPPE)，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇 胺（DMPE)，二芥酰磷脂酰乙醇胺（DEPE)，二月桂酰磷脂酰乙醇胺（DLPE)或其組合。
[0016] 所述注射用油選自精制大豆油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、蓖麻油、魚油、中 鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油 酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合；優選為橄欖油和中鏈甘油三酯，兩者重量比為 1:1〇
[0017] 所述丙泮尼地脂肪乳，還包含pH調節劑，所述pH調節劑選自氫氧化鈉、鹽酸、磷 酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、醋酸、醋酸鹽或其組合。
[0018] 所述丙泮尼地脂肪乳，還包含等滲調節劑，所述等滲調節劑選自甘油、葡萄糖、甘 露糖醇、丙二醇或其組合。
[0019] 本發明提供了上述丙泮尼地脂肪乳的制備方法，包括以下步驟：
[0020] (1)油相的制備：向注射用油中加入丙泮尼地，磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，攪拌使 其溶解，作為油相；
[0021] (2)初乳的制備：將步驟（1)油相加入含有等滲調節劑注射用水中，高速剪切分 散，形成初乳；
[0022] (3)高壓勻化：步驟⑵初乳高壓勻化，得精乳；
[0023](4)過濾，灌封，滅菌（F0>8)，即得。
[0024] 本發明所制備的丙泮尼地脂肪乳，具有較好的穩定性，經安全性試驗表明，該脂肪 乳溶血性和局部刺激性均符合注射劑的規定。
【具體實施方式】
[0025] 對比例1
[0026]
[0028] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0029](1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0030] (2)取大豆油和中鏈甘油三醋，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0031] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 lOmin，形成初乳；
[0032] (4)調節初乳pH值7.0~7. 5,加注射用水至全量；
[0033] (5)將初乳轉移至高壓均質機中乳化，均質壓力lOOObar，3個循環；
[0034] (6)過濾：將精乳經0? 45ym微孔濾膜過濾，灌封；
[0035] (7)濕熱滅菌（F0>8)，即得。
[0036] 對比例2
[0037]
[0038] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0039] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0040] (2)取大豆油和中鏈甘油三酯，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸和丙 泮尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0041] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 lOmin，形成初乳；
[0042] (4)調節初乳pH值7. 0~7. 5,加注射用水至全量；
[0043] (5)將初乳轉移至高壓均質機中乳化，均質壓力1000bar，3個循環；
[0044] (6)過濾：將精乳經0? 45ym微孔濾膜過濾，灌封；
[0045] (7)濕熱滅菌（F0>8)，即得。
[0046] 對比例3
[0047]
[0048] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0049] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0050] (2)取大豆油和中鏈甘油三醋，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0051] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 lOmin，形成初乳；
[0052] (4)調節初乳pH值7.0~7. 5,加注射用水至全量；
[0053] (5)將初乳轉移至高壓均質機中乳化，均質壓力lOOObar，3個循環；
[0054] (6)過濾：將精乳經0? 45ym微孔濾膜過濾，灌封；
[0055] (7)濕熱滅菌（F0>8)，即得。
[0056] 對比例4
[0057]
[0058] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0059] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0060] (2)取大豆油和中鏈甘油三醋，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油、磷脂 酰乙醇胺和丙泮尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0061] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 10min，形成初乳；
[0062] (4)調節初乳pH值7.0~7. 5,加注射用水至全量；
[0063] (5)將初乳轉移至高壓均質機中乳化，均質壓力lOOObar，3個循環；
[0064] (6)過濾：將精乳經0? 45ym微孔濾膜過濾，灌封；
[0065] (7)濕熱滅菌（F0>8)，即得。
[0066] 實施例1
[0067]
[0068] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0069] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0070] (2)取大豆油和中鏈甘油三酯，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0071] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 lOmin，形成初乳；
[0072] (4)調節初乳pH值7. 0~7. 5,加注射用水至全量；
[0073] (5)將初乳轉移至高壓均質機中乳化，均質壓力1000bar，3個循環；
[0074] (6)過濾：將精乳經0? 45ym微孔濾膜過濾，灌封；
[0075] (7)濕熱滅菌（F0>8)，即得。
[0076] 實施例2
[0077]
[0079] 乳劑制備的一般步驟描述如下：
[0080] (1)取注射用水，加熱至65°C，加入甘油溶解，作為水相；
[0081] (2)取大豆油和中鏈甘油三酯，加熱至65°C，加入磷脂酰膽堿、磷脂酰甘油和丙泮 尼地，攪拌溶解，作為油相；
[0082] (3)在高速剪切下，將油相加入65°C的水相中，高速剪切速度lOOOOrpm，時間 lOmin，形成初乳；
[0083] (4)調節初乳pH值7. 0~7. 5,加注射用水至全量；
[0084] (5)將初乳轉移至高壓均質機中乳化，均質壓力lOOObar，3個循環；
[0085] (6)過濾：將精乳經0