用于改善記憶表現的益智組合物的制作方法

用于改善記憶表現的益智組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及益智組合物及其用途，例如刺激認知。更具體地，本發明提供了新的組 合物，其包含選自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美西律、磺胺異噁唑和托拉塞米中的至少兩種 藥物，其用于在有所需要的受試者中增強記憶和心理功能如警戒、注意力（attention)、推 理、集中力（concentration)、學習或語言加工。
【背景技術】
[0002] 在快速發展的社會中，隨著更多地一直暴露于飽和信息和對精神表現方面的需 求，存在著對能夠維持心理功能，如記憶、認知、智力、動機、注意力和集中力的藥物的日 益增長的需求，甚至對健康人來說也是如此。這種藥物名為益智藥、智能保健藥（smart drugs)、記憶增強劑、認知增強劑和智力增強劑，其包括藥品，補充劑，營養制品和功能性食 品[1]。益智藥的主要特點是增強學習和記憶獲得（memory acquisition)，以及使得習得 行為抵抗易于損害它們的藥劑，以及保護大腦免受各種物理或化學損傷，并最終促進信息 在腦半球間的流動并有效增強（tonic)皮質/皮層下機制[2]。也期待精神藥物不存在常 見的負面藥理學作用，因為這些藥物專門用于健康的患者，包括年輕和年老的患者。通常開 發了改善健康個體的認知工作的表現的這些藥物，用于在患有神經精神障礙和腦損傷的患 者中治療認知能力喪失和提高生活質量[3]。
[0003] 面臨社會的壓力，越來越多的人被促使使用通常處方用于治療致殘疾病的藥物， 目的僅僅是提高他們的工作和效率潛力，而沒有考慮濫用所述藥物引起的潛在的副作用或 成癮性。這類藥物或補充劑日益增長的市場需求使得若干非處方的藥物或膳食補充劑為消 費者可用，但經科學明確證實對記憶或相關心理功能不具有任何正面作用。
[0004] 益智藥的作用的精確機制是未知的。廣泛的研宄揭示了各種藥理學作用。假設的 是，它們通過改變神經化學物質（如神經遞質、酶和激素）的腦供給的利用度（這通過改善 腦的供氧來實現）或刺激神經生長來發揮作用。
[0005] 益智藥屬于多種不同的類別，它們如下：傳統草藥，維生素和補充劑，消遣性毒品 (recreational drug)，西坦類藥物（racetams)，興奮劑，多巴胺能藥，集中力和記憶增強藥 物（膽堿能藥，GABA阻滯劑，谷氨酸受體活化劑（glutamate activator)，磷酸二醋酶抑制 劑，a -2A腎上腺素受體激動劑），5-輕色胺能藥物，抗抑郁藥，適應原（adaptogenic)(抗 應激）藥和情緒穩定劑，改善血流和代謝功能的血管擴張劑，組胺激動劑（實驗性的），抗氧 化劑和神經保護藥物，激素和二次增強劑（secondary enhancers)。
[0006] 吡拉西坦，屬于西坦類藥物的類別，是首次發現的益智藥并且在許多國家許可用 于肌陣攣、中風和輕度認知缺損。吡拉西坦屬于已經開發的毒理學安全的藥物。例如，已 經報道吡拉西坦的兩周給藥方案在健康大學生中增強了語言記憶[4]。還顯示與典型的安 定藥組合時在精神分裂癥患者中的治療效果[5]。其他藥物表現了對認知功能的改善，如 d-環絲氨酸對焦慮癥[6]，左乙拉西坦對癲癇[7, 8]和酒精戒斷[9]，以及多奈哌齊對智力 低下[10]的改善等。但大多數這類藥物都不能避免有害的副作用。
[0007] 巴氯芬，是一種GABAb受體激動劑，已知誘發嚙齒類動物的順行性遺忘 (anterograde amnesia) [11]。最近，已經報道了一位在張力障礙治療的過程中接受巴氯芬 鞘內滴注的女性的遺忘癥的復發[12]。類似地，關于阿坎酸對健康的年輕人類受試者的效 果的臨床研宄表明阿坎酸損害自由回憶，支持了阿坎酸損害記憶功能的這一假設[13]。
[0008] 如本申請所示，發明人已經發現了具體藥物的組合，其對于體內刺激認知是有效 的，特別是在健康受試者中，并代表了新的、改進的、安全和有效的益智藥。
[0009] 發明概述
[0010] 本發明的一個目的在于一種組合物，其包含選自巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美西 律、磺胺異噁唑和托拉塞米或它們的鹽、前藥、衍生物或持續釋放制劑中的至少兩種藥物的 組合，用作在有所需要的受試者中的認知功能的刺激劑。
[0011] 本發明的另一目的在于在有所需要的受試者中刺激認知的方法，所述方法包括給 予所述受試者選自以下的至少兩種藥物的組合：巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美西律、磺胺異 噁唑和托拉塞米，或它們的鹽、前藥、衍生物或持續釋放制劑。
[0012] 在優選的實施方案中，用于本發明的組合物包含選自下述的藥物的組合：
[0013] -巴氯芬和阿坎酸，
[0014] -美西律和西那卡塞，
[0015] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0016] -磺胺異噁唑和托拉塞米。
[0017] 本發明特別適于在所述受試者中刺激（例如改善、增強或增加）記憶、學習、推理、 警戒、注意力、集中力、語言加工，和/或應付社會職業負擔的能力。
[0018] 本發明特別適用于下述的健康受試者：其不具有疾病的已知臨床征兆（特別是未 患有血管性癡呆、老年癡呆、與年齡有關的記憶缺損、阿爾茨海默氏病、路易體癡呆或輕度 認知缺損的受試者）的受試者，以及僅需要改善或刺激認知能力（無論是暫時的還是較長 時間段的）的受試者。
[0019] 本發明還可用于治療性或預防性方案，用在正在或已經遭受影響認知的特定障礙 或面臨患有所述障礙的風險的受試者中，所述障礙如精神障礙，智力低下，化學品誘導的記 憶障礙或遺忘癥，飲食或代謝缺陷，學習、語言、計算和/或閱讀障礙，或藥物戒斷。
[0020] 本發明可用于哺乳動物受試者，優選人類受試者。
【附圖說明】
[0021] 圖1:巴氯芬和阿坎酸組合在顯著改善小鼠的學習和工作記憶表現(在T型迷宮 交替任務中）方面是有效的，無論所測試的濃度是多少（參見表4)，且無論治療的持續時間 是多長（從持續7天（深灰色條）至2小時（淺灰色條）然后進行試驗；黑色條：給予媒介 物的動物；* :顯著不同于媒介物，ANOVA和Dunnett檢驗）。
[0022] 胤么巴氯芬和阿坎酸，當組合時并僅在試驗前2小時給藥一次時，協同作用于改 善學習和工作記憶表現（在T型迷宮交替任務中）。在非常低的劑量（深灰色條）觀察到 巴氯芬（BCL)和阿坎酸（ACP)組合的顯著的正面作用，而在所述濃度，針對單獨使用所述分 子的任一種未觀察到顯著的改善（陰影條）。（* :顯著不同于給予媒介物的動物（黑色條）， Student T檢驗；ns:沒有顯著不同于媒介物）。黑色條：給予媒介物的動物。
[0023] 麗玉本發明的組合物在東莨菪堿誘導的遺忘癥模型中，在長期劑量方案中（在試 驗前治療7天）改善學習和工作記憶表現。與給予媒介物的、東莨菪堿處置的動物（深灰 色條）相比，記憶喪失的防止為從11%至37% (淺灰色條）。黑色條：給予媒介物的動物。
[0024] 麗土在東莨菪堿誘發的遺忘癥中記憶表現的改善。與給予媒介物的、東莨菪堿處 置的動物（深灰色條）相比，在僅從試驗前夜開始治療的動物中，工作記憶顯著提高。當它 們被給予巴氯芬-阿坎酸組合（淺灰色條）時，在東莨菪堿處置的動物中學習和記憶表現 的損失減少14%至44%。黑色條：給予媒介物的動物。
[0025] 圖5:在察覺彳千備試騎(detection task test，DET)中年輕受試者表現得比老年 受試者好。在都給予了安慰劑的年輕組（實心方形）和老年組（實心圓）的DET中評分原 始數據（Lmn，表現速度）被描繪為實驗時間表的函數。最好的表現對應于最低的評分。如 所預料的那樣，在年輕受試者中的認知表現要比老年受試者好。
[0026] 里立巴氯芬-阿坎酸組合改善了健康受試者的認知功能。在給予氯芬-阿坎酸 (實心方形，實線）或給予安慰劑（空心方形，虛線）的年輕組中，DET(Lmn，表現速度，其降 低對應于表現的改善）的從基線變化的評分被描繪為實驗時間表的函數。給予巴氯芬-阿 坎酸組合的受試者表現得比給予安慰劑的受試者好。在整個治療持續期間在經治療的年齡 組中觀察到表現的改善。
[0027] 里1:在Cogstate'H人知試驗中的表現與混合化合物的血漿濃度相關。觀察到在第 10天給藥5小時后在受試者血樣中阿坎酸的血漿濃度（水平軸）與在第10天給藥6小時 后認知試驗的復合評分（垂直軸）之間的正相關（r，皮爾森相關性檢驗）。
[0028] B 8：ERP數據與混合化合物的血漿濃度相關。觀察到在第10天給藥1. 5小時后 巴氯芬的血漿濃度與在第10天給藥6小時后ERP復合評分之間的正相關（r，皮爾森相關性 檢驗）。
[0029] B 9：ERP數據與混合化合物的血漿濃度相關。觀察到在第10天給藥1. 5小時后 阿坎酸的血漿濃度與在第10天從給藥后6小時采集ERP測量時的ERP復合評分之間的正 相關（r，皮爾森相關性檢驗）。
[0030] 圖10:巴氯芬-阿坎酸組合有效降低東莨菪堿誘發的認知缺損。在Groton迷宮 學習試驗（GMLT)中的評分原始數據沿著垂直軸繪制。評分的增加對應于GMLT中表現的下 降。東莨菪堿（在H3給予）在安慰劑處置的受試者（圓圈，虛線）中誘發了認知表現的迅 速降低，這在注射東莨菪堿后持續約6小時（H9)。巴氯芬-阿坎酸混合物（方形，灰色線） 在這一時期有效降低東莨菪堿對認知表現的有害作用。在對應于巴氯芬和阿坎酸的較高的 血漿濃度的時間窗中觀察到認知評分的顯著改善（水平軸下的陰影條，深色：較高的血漿 濃度，淺色：較低的血衆濃度）。
[0031] 發明詳述
[0032] 本發明涉及用于在受試者中改善或刺激記憶和相關心理功能的組合物和方法。更 具體地，本發明披露了包含至少以下的一種組合的組合物作為有效改善哺乳動物的記憶和 相關心理功能的益智藥的用途：
[0033] -巴氯芬和阿坎酸，
[0034] -美西律和西那卡塞，
[0035] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0036] -磺胺異噁唑和托拉塞米。
[0037] 記憶（或者更精確地學習和記憶現象）是一個針對復雜的大腦過程的通用術語， 由大腦感知的各種信息通過它被存儲，編碼和記起（retrieve)。記憶是來自由生物體接收 的所有種類信息的存儲：運動，語言，視覺，情感，氣味等。生理學上，這些過程源于突觸響應 的增強（通過調節突觸強度和突觸形成現象，稱為長時程增強效應）以及源于通過創立神 經元連接的神經元網絡的致密化。科學家在短時程記憶（也稱為工作記憶）和長時程記憶 之間進行了區分。短時程記憶是信息的短暫保留（持續幾分鐘到幾小時），其容量是有限 的。長時程記憶允許的更多的信息的存儲并且這持續無限期的時間（如壽命一樣長）。已 經發現長時程記憶本身由往往是相互關聯的不同亞型的記憶組成。這兩種類型的記憶之間 的轉換被稱為記憶鞏固，并且是不同的腦區域之間連接的加強的結果和來自這些不同區域 的信息的整合的結果。從短時到長時程記憶的轉換通常由神經元的重復刺激引發。海馬區 已經顯示出在鞏固過程中的關鍵作用：在酗酒者中觀察到的海馬區容量的變更已與他們經 常經歷的認知和記憶缺損相關聯。
[0038] 記憶力的喪失通常歸因于較少被刺激或較不活躍的神經元突觸的強度的功能活 動依賴性減少。過量的新信息（需要加強先前突觸或創造新的突觸），也可能會削弱其他舊 的信息，從而意味著以前存儲的信息被遺忘。相反地，沒有能力來存儲更多的信息可能是因 為存在過量較舊的信息。因此，存儲或應付高流量的數據的環境因素可能影響記憶和相關 心理功能。
[0039] 其他因素，如睡眠不足，應激，情緒狀態，精神疾病（psychiatric disease)，藥物 濫用或服用藥物已知影響記憶和相關心理功能，特別是通過削弱或加強突觸來影響信息存 儲。
[0040] 本發明人出人意料的發現，包含選自巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美西律、磺胺異噁 唑和托拉塞米組合的至少兩種藥物的組合物在體內增強不同任務的記憶表現（意味著短 時或長時程記憶以及相關的心理功能）方面是特別有效的。
[0041] 在本發明的上下文中術語"記憶"包括短時和長時程記憶。
[0042] 在本發明的上下文中，術語"心理功能"包括涉及到或可維持記憶過程如集中力、 警戒、注意力、學習、推理或語言加工的認知任務。
[0043] 雖然出于改善任何哺乳動物的記憶和/或心理功能的目的可使用本發明的組合 物，但是應當認為，這樣的改善在下述的健康人中是特別期望的：他們需要面對高表現的要 求，愿意改善或維持他們的表現和他們的認知健康（wellness)。這種人例如為需要按時或 長期提高他們的記憶、學習或警戒表現的人，如學生、護理人員、飛行員（pilot line)，或更 普遍地需要面對精神疲勞、睡眠不足、每天的精神應激、職業性應激，或需要處理多任務活 動的人。換言之，本發明的組合物被指定用于需要面對社會職業負擔的人。其還涉及具 有記憶問題（complaint)的其他人，例如，在激素變化或失調期間經歷記憶喪失的女性，例 如在懷孕時、產后、在圍絕經期或絕經期。普遍接受的是，即便是認知表現的小百分比增加 也可導致功能結果的顯著改善（參見"Brain science, addiction and drugs"，report of the Academy of medical Sciences(UK), 2008)。因為這些人是健康人，他們未患有血管性 癡呆、老年癡呆、與年齡有關的記憶缺損、阿爾茨海默氏病、路易體癡呆或輕度認知缺損。 [0044] 需要所述刺激或改善的其他人是正在經歷損害他們的記憶和/或記憶相關的心 理功能的病癥或面臨經歷所述病癥的風險的人。由此，本發明的目的不是治療所述記憶缺 損性病癥的病因學起因，而是向正在經歷所述病癥或障礙或面臨經歷所述病癥或障礙的風 險的人提供他們身體健康的改善，這通過改善他們的記憶和/或記憶相關功能來實現。 [0045] 這類人例如為：
[0046]-接受對記憶帶來負面影響的有毒物質的治療或暴露于所述有毒物質的人，如濫 用藥物（如可卡因，海洛因，大麻，安非他明等），暴露于重金屬（如鉛，鋁，汞等），藥物如巴 比妥類、苯二氮草類、抗膽堿能藥（如東莨菪堿），麻醉劑（如丙泊酚），他汀類藥物（如阿 伐他汀，羅蘇伐他汀或辛伐他汀），或者一些抗癲癇藥物（如卡馬西平），第一代抗組胺能藥 物等的人。描述為誘導記憶喪失的一些藥物特別地由Tannenbaum等人[14]列出。
[0047]-正在經歷藥物戒斷的人。
[0048]-患有甲狀腺病癥，從而導致甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進，特別是甲狀腺功 能減退的人。
[0049]-患有與智力低下相關的障礙的人，所述障礙選自：魯賓斯坦-泰比綜合征、格雷 格綜合征、阿佩爾綜合征、安格爾曼綜合征、科-勒二氏綜合征，雷特氏綜合征、脆性X綜合 征或威廉氏綜合征。
[0050] -遭受病理性學習、語言、計算和/或閱讀困難（例如，計算障礙，工整書寫困難或 誦讀困難）的人，特別是兒童。
[0051] -患有精神疾病如抑郁癥、精神障礙（如自閉癥或精神分裂癥）、注意力缺陷多動 障礙，焦慮癥或強迫癥的人。
[0052] -患有以下疾病的人：飲食缺陷（由例如肥胖癥治療手術、營養不足或營養不良、 不完全腸外營養、利尿療法、藥物攝取等導致），或慢性疾病（如感染，慢性腹瀉，腹部疾病， 克羅恩病），導致代謝缺陷如鐵缺乏癥、維生素缺乏癥等，例如，硫胺（維生素 BI)缺乏癥 (例如科薩科夫綜合征、韋尼克腦病）、維生素 B6缺乏癥、維生素 B12缺乏癥，或遺傳代謝缺 陷（如導致智力低下的苯丙酮尿癥）。
[0053] 如本申請所用，這類人未患有血管性癡呆、老年癡呆、與年齡有關的記憶缺損、阿 爾茨海默氏病、路易體癡呆或輕度認知缺損。
[0054] 如本申請使用的術語"改善"是指與先前測量或參考數據相比，記憶和/或相關心 理功能表現的增加。這種在記憶和/或記憶相關的心理功能的表現可使用本領域熟知的若 干記憶和認知試驗來測量。應該理解的是，所述"改善"也可以是在經歷任何上述病癥或活 動的受試者中，與先前水平相比，維持所述表現，否則預期所述病癥或活動會導致所述記憶 和/或相關心理功能的表現的弱化。
[0055] 如本申請所用，在正在遭受或已經遭受認知缺陷病癥或障礙的受試者中"治療"記 憶缺損包括，在如上定義的有所需要的受試者中治療、防止、預防、延遲或降低記憶缺損和/ 或記憶相關的心理功能缺陷。
[0056] 在本發明的上下文中，特定的藥物或化合物的名稱意味著不僅包括具體命名的分 子，而且還包括任何化學純度的其任何藥學上可接受的鹽，水合物，衍生物，異構體，外消旋 體，綴合物，前藥或衍生物。
[0057] 術語"組合或組合治療/療法"表示其中一種或多種化合物和/或藥物被共同給 藥于受試者，以引起生物效應的治療。在根據本發明的組合療法中，至少兩種藥物可以一起 或分開、同時或依次給予。另外，本發明的一種或多種化合物和/或藥物可以通過