阿地銨的新用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及阿地按（aclidinum)的新用途，其可有利地用于改善呼吸系統疾病患 者（respiratory patients)的身體活動（physical activity) 〇
【背景技術】
[0002] 呼吸系統疾病（如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD))是重大的全球性健康問題，其 發病率在全世界范圍內不斷增加。它們通常的特征是氣道的炎癥性功能障礙，其將導致支 氣管收縮。
[0003] 在哮喘中，炎癥是由暴露于多種觸發因子引起的，所述觸發因子包括過敏原和病 毒，其同時激活了先天性免疫應答和獲得性免疫應答的成分。在COPD中，炎癥主要是由于 暴露于有害顆粒和氣體（特別是香煙煙霧）而發生。coro這一術語包括多種疾病，例如慢 性支氣管炎或肺氣腫，而不是單一的病理狀態。
[0004] 根據美國心臟協會的科學報告（Thompson，F1D et al，Arterioscler Thromb Vasc B i ο 1. 2003 ; 23 : e42-e49)，身體活動定義為"由骨骼肌產生的導致能量消耗超過靜息消 耗的任何身體運動"。該定義的身體活動包括，例如日常生活活動、運動和個人成就活動 (activities for personal fulfilment)(Gimeno-Santos et al,Health and Quality of Life Outcomes，2011;9 :86)
[0005] 在某類呼吸系統疾病患者、例如患有更嚴重的疾病的那些患者中，其身體活動明 顯減少。這種身體活動的減少可促使患者健康狀況的進一步惡化，并導致呼吸系統癥狀的 加重和/或并發癥（co-morbidities)的出現，例如除了健康惡化和肌無力外，還有心血管 或代謝性疾病。
[0006] 所述身體活動可根據步行和/或跑步的距離（步行數或米數）、步行和/或跑步 的時間（分鐘）、站立的時間（分鐘）、坐的時間（分鐘）、躺的時間（分鐘）、步行和/或跑 步期間的運動強度（米/S 2)、消耗的卡路里或代謝當量、皮膚溫度、熱流量（身體的熱消耗 量）、皮膚電反應（皮膚的電導率，其隨汗水和情緒刺激而變化）等來測量。
[0007] 身體活動監測器通常用于評估日常身體活動的水平和研宄身體活動水平和臨床 結果之間的可能關系。這些設備使用單、雙或三軸的壓電式加速度計，用于測量身體的加速 度。可使用眾多算法之一將信號轉換為對能量消耗的評估，或總結為活動計數或矢量值單 位（反映加速度）。通過使用在垂直面上或通過圖象識別而獲得的信息，可推導出行走步行 數和時間。
[0008] 通常使用的加速度計的一個實例為多傳感器的臂帶設備SenseWear? Pro Aromband (BodyMedia, Inc. , Pittsburg, PA, USA) (ffatz H et al, Eur Respir J,2009 ；33 ： 262-272 ；Troosters T et al， The Open Respiratory Medicine Journal，2011，5,1-9 ; OiDonnell D E et al, Respiratory Medicine, 2011,105,1030-1036 ；ffaschki B et al, Respiratory Medicine，2012,106, 522-530)。
[0009] 身體活動隨時間變化的參數由加速度計確定，所述參數包括：1)每天的平均步行 數；2)每天至少中度活動（定義為> 3倍代謝當量的任意的身體活動）所用的平均時間 (分鐘）；3)平均活動能量消耗（至少中度活動所消耗的Kcal);或4)身體活動水平（PAL)。
[0010] 噻托溴銨（Tiotropium)為第一種長效抗膽堿支氣管擴張劑，其可維持治療以減 輕coro患者的病癥。雖然噻托溴銨已經顯示出對患有中度至重度coro患者的肺功能產生 持久的改善，但與安慰劑相比，噻托溴銨在統計學上沒有顯示出對患有Coro患者的身體活 動的改善（Sciurba F C et al，Am J Respir Crit Care Med 183, 2011，A1589) 〇
[0011] 出乎意料地，現已發現阿地銨顯著地增加了呼吸系統疾病患者在日常生活中的身 體活動，因此提高了整體生活質量。
[0012] 阿地按的化學名為3 (R) - (2_羥基_2, 2_二噻吩_2_基乙醜氧基）-1- (3_苯氧基 丙基）-1_氮鑰二環[2.2.2]辛烷且首次公開于WO 01/04118。其是由美國食品和藥物管 理局（FDA)及歐洲藥品管理局（EMA)最近批準的用于維持治療以減輕患有COro患者的呼 吸系統癥狀的長效毒蕈堿型受體拮抗劑。包含阿地銨的藥物組合物記載于EP2100598A1和 EP2100599A1中。然而，到目前為止，還是沒有關于阿地銨顯著增加呼吸系統疾病患者在日 常生活中的身體活動的公開內容。參考目前市場上的長效抗毒蕈堿藥物，考慮到噻托溴銨 缺乏顯著的活性，阿地銨在提高身體活動方面的效果是本發明的一個預料不到的發現。
【發明內容】
[0013] 本發明提供阿地銨、或其任意的立體異構體或立體異構體的混合物、或其藥學上 可接受的鹽或溶劑合物，其用于改善呼吸系統疾病患者的身體活動，特別是日常身體活動。
[0014] 優選地，阿地銨為帶有陰離子Γ的鹽的形式。最優選地，陰離子)T為溴離子。
[0015] 在一個優選實施方案中，呼吸系統疾病患者患有選自以下的疾病：急性或慢性支 氣管炎、肺氣腫、哮喘和慢性阻塞性肺病，優選哮喘和慢性阻塞性肺病，最優選慢性阻塞性 肺病。
[0016] 在另一個實施方案中，阿地銨作為適于吸入的藥物組合物（優選干粉的形式）給 藥。所述組合物可通過任意吸入器裝置、更優選Gemiair?裝置給藥。
[0017] 通常，干粉制劑包含選自單糖、二糖或多糖以及糖醇的藥學上可接受的載體。優選 地，載體為乳糖，更優選為乳糖一水合物，甚至更優選α -乳糖一水合物。
[0018] 阿地銨至少每日給藥一次，優選在早上或在晚上給藥。更優選地，阿地銨每日給藥 兩次，即每日口服吸入兩次。在最優選的實施方案中，阿地銨每日給藥兩次，一次在早上，另 一次在晚上。在一個優選實施方案中，阿地銨給藥至少持續3周，優選至少持續多于52周。
[0019] 每次吸入待使用的阿地銨的有效劑量相當于每次吸入以吸入干粉形式的100至 1000微克阿地溴按的計量標稱劑量（metered nominal dose)，更優選200或400微克的阿 地溴銨。在一個最優選的實施方案中，阿地銨的有效劑量相當于每次吸入400微克阿地溴 按的計量標稱劑量。
[0020] 在一個特別的實施方案中，每次吸入待使用的阿地銨的有效劑量相當于每次吸入 400微克阿地溴按的計量標稱劑量和/或每次吸入343微克阿地按的計量標稱劑量。
[0021] 在另一個特別的實施方案中，每次吸入待使用的阿地銨的有效劑量相當于每次吸 入375微克阿地溴銨（離開吸入裝置的口部的劑量）的遞送劑量和/或每次吸入322微克 阿地銨的遞送劑量。所述遞送劑量可使用本領域普通技術人員已知的標準技術測定。
[0022] 在另一個優選實施方案中，阿地銨與適于治療呼吸系統疾病的其他藥物共同給 藥，所述其他藥物選自例如一種或多種如下的藥物：皮質類固醇、腎上腺素能激動劑、 TOE4抑制劑、抗組胺藥、抗-IgE抗體、白細胞三烯D4抑制劑、egfr-激酶抑制劑、ρ38激酶 抑制劑和/或NK-I受體拮抗劑。所述其他藥物可與阿地銨存在于相同的藥物組合物中或 存在于不同的藥物組合物中。優選地，所述其他藥物選自皮質類固醇、β -腎上腺素能激動 劑和/或TOE4抑制劑。
[0023] 阿地銨對呼吸系統疾病患者的身體活動的改善可通過觀察如下一項或多項的改 善而測量：
[0024] a)每天的平均步行數；
[0025] b)每天中度活動的分鐘數；
[0026] c)平均的活動能量消耗（以Kcal表示）；或
[0027] d)身體活動水平（PAL)。
[0028] 所述身體活動水平（PAL)可由全天能量消耗除以整晚睡眠能量消耗而獲得。身體 活動水平多1. 70定義為活躍的人，1. 40-1. 69定義為主要為久坐的人，且< 1. 40定義為非 常不活躍的人。身體活動水平為1. 2的人通常為依靠輪椅或臥床的人。
[0029] 本發明還提供一種包含阿地銨的藥物組合物，其用于改善呼吸系統疾病患者的身 體活動。
[0030] 本發明還提供阿地銨在制備改善呼吸系統疾病患者的身體活動的藥物中的用途。
[0031] 本發明還提供一種改善呼吸系統疾病患者的身體活動的方法，所述方法包括將有 效量的如上定義的阿地銨給予所述患者。
[0032] a)每天的平均步行數減少；
[0033] b)每天中度活動的分鐘數減少；
[0034] c)平均活動能量消耗減少；或