用于增加骨強度的可食用脂肪組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是PCT國際申請日為2008年7月31日，PCT國際申請號為PCT/ IL2008/001053、中國國家申請號為200880109248. 4的發明名稱為《用于增加骨強度的可 食用脂肪組合物》的申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明涉及用于在人中，尤其是在兒童人群中，增加骨強度的組合物和方法，以及 用于在人中改善骨狀態的方法。
【背景技術】
[0003] 在整個本申請中提到的所有出版物均全部以引用方式合并入本文中，包括其中引 用的所有參考文獻。
[0004] 骨強度
[0005] 傳統的雙能X線吸收測量法（DEXA)粗略地表示指定區域的骨礦物質濃度。該方 法限于僅測量骨的一種特性，骨礦物質密度（BMD)，也稱為骨量。DEXA不考慮諸如骨大小或 骨結構的許多特性。BMD還受體重和生長的影響。
[0006] 骨強度反映了幾種改變的骨特性，并與骨密度相比，提供了更全面的骨脆性的骨 強度圖。
[0007] 聲速（SOS)是測量骨強度的最適宜的技術。聲波在骨中的傳播[聲速（SOS)]由 許多因素來決定，包括：礦物質密度、皮質厚度、彈性和微結構；因此，可能提供比單獨骨密 度的測量更全面的骨強度圖。
[0008] 骨結構由小梁和相關結構的模式來決定。骨結構也由稱為"沃爾夫定律（Wolffs law) "的定律來決定，該定律表明："骨的形態和功能的每一變化，或僅其功能變化，都緊接 著在其內部結構中發生某些確定的改變，并在其外部構造中發生繼發改變"。
[0009] 概沭
[0010] 今天骨質疏松癥被醫護專業人員定義為"具有老年人轉歸的兒童疾病"。這種狀態 使得人們更加關注嬰兒、兒童和青少年時期健康骨的發育，并且期望有利于減少未來成人 中骨質疏松癥的發生率。
[0011] 研究者同意這樣的觀點，即，在兒童和青少年時間沒有達到最佳峰值骨強度的個 體在其人生中較晚的時候可能會發生骨質疏松癥，即使他沒有發生骨丟失加速。許多兒童 由于缺少體育運動、營養差或其他危險因素而處于骨發育不佳的風險中，因此，嬰兒和兒童 的骨測量對于確保到成年時兒童發育為最佳峰值骨強度是非常重要的。處于骨發育不良的 風險的特殊人群包括早產的兒童、肥胖的兒童和其他人，他們尤其可受益于骨發育的早期 評價。
[0012] 大量匯集的臨床證據顯示兒童的生活方式可影響其骨發育并影響其未來幾年的 骨骼健康。在骨骼發育和生長期間生活方式和營養都對骨有顯著的影響。在青春期結束時， 成人已經積累了幾乎全部的骨，將使他達到最大峰值骨強度。此峰值決定了在后面的成年 期中骨強度下降的起始點。連同隨后的骨丟失一起，其將決定一個人在以后的生活中發生 骨質疏松癥的危險性。
[0013] 所有這些生活方式因素對骨健康的影響都強調了增加骨強度或狀態的積極因素 在嬰兒和兒童的這些關鍵歲月期間的重要性。衛生專業人員不斷地呼吁兒童和青少年采用 所有的健康生活方式以幫助骨達到其最大強度峰值。
[0014] 早產兒
[0015] 盡管過去20年中在美國總出生率（live birth rate)穩定的下降，但早產兒的發 生率（在妊娠37周前出生的嬰兒）在不斷地增加。代謝性骨病是早產兒中相對常見的事 件，因為骨礦物質增加的主要時期通常發生在妊娠的最后三個月內，并且其在子宮外環境 中難以再生。
[0016] 早產兒，或未成熟兒，根據其重量被分類為AGA (適合孕齡）或SGA (孕齡小）。另 外，嬰兒還分類為LBW(低出生重量，出生時小于2. 5kg)，VLBW(極低出生重量，出生時小于 I. 5kg)，或超低VLBW (出生時小于Ikg)。
[0017] 未成熟兒，尤其是很小的（孕齡小）未成熟兒，易于發生早產兒代謝性骨病 (MBDP)。骨質減少的程度與體重和孕齡負相關。有數據顯示在出生重量小于l，500g且孕 齡小于34周的新生兒中有10-20%檢測到骨折。極低出生重量（VLBW)嬰兒具有增加的骨 質減少風險，因為在子宮內的骨量增加有限并且骨營養素的需求較大。在以超低出生重量 (ELBW)出生的嬰兒中骨質減少的患病率估計為50%，且具有很高的骨折率。在新生兒期的 高死亡率、發生支氣管肺發育不良、利尿劑和類固醇的長期治療、長時間不動以及需要全胃 腸外營養增加了骨健康受損的風險。這就突出了高質量和骨強度改善配方的必要性和極大 重要性。
[0018] 早產發生率的不斷增加，以及由于技術的高度進步而獲得的其生存率的提高都增 加了為早產兒的新生兒期和以后的生活開發出更具有創新性和成本有效的治療方式的需 求。早產兒在妊娠的第三個三個月期間骨強度不會正常地增加，并且經常出生時骨強度很 低。早產兒，由糖尿病母親生的嬰兒和接觸皮質類固醇的嬰兒被認為具有骨健康受損的風 險。
[0019] 預防早產兒骨質減少的大多數治療努力已經集中在鈣和維生素 D含量的營養變 化。然而，盡管使用富含礦物質的專用配方，但這些努力僅部分地成功用于改善早產兒骨礦 化。此外，這可能反映出這樣的事實：這些努力集中于定量而非定性的變化。
[0020] 盡管預防骨質減少是最終的目標，但鑒別已存在有骨缺損的嬰兒將便于早期干 預，諸如飲食調整、運動計劃或藥物治療。
[0021] 骨強度隨訪能夠追蹤新生兒的骨。基于此追蹤的結果，兒科醫生/營養學家可對 發育不全的嬰兒/學步幼童/兒童推薦質量配方或其他食物以便達到或保持更強壯的骨。
[0022] 兒童
[0023] 骨強度的大部分在18歲之前自然增加的，使得兒童和青春期期間的骨生長成為 關鍵過程。而且，在此關鍵時間內不能達到峰值骨強度在以后的時間中無法補償。這導致 未來骨質減少和骨折的風險增加。兒科醫生處于影響其患者的骨發育并防止其患者的長期 會導致骨折風險和骨質疏松癥的行為和習慣的關鍵位置。
[0024] 骨強度和骨發育受一些重要因素的影響，這些因素對于保持骨健康也是很重要 的。鈣是骨的主要礦物質成分之一，為骨骼提供密度和剛度，并且因此在保持骨健康中是重 要的因素。建議兒童和青少年應該將其鈣攝入大大地增加至目前平均水平之上，以確保骨 充分的發育。許多大概健康的兒童的飲食中乳制品、青菜和其他富鈣食品的含量不足。規 律的體育運動是骨發育中的另一重要因素。研究已經顯示規律的鍛煉有助于強化骨。鍛煉 使肌肉收縮牽拉骨，在骨上施加力，并且使其強化。目前的建議包括在一周的大多數時間內 適度的體育運動。
[0025] 已知還有多種其他的因素與對骨狀態的負面影響和骨質疏松癥的最終形成有關。 在這些因素中，有導致神經性厭食的反復節食、吸煙、飲酒、和攝入含二氧化碳的軟飲料。導 致閉經的過度運動、一些職業運動員的常見問題，也可降低骨強度。
[0026] 此外，早產或以低出生重量出生的兒童在出生后至少6年內骨強度都很低，表明 嬰兒期后弱骨的風險增加。這可能是在未成熟兒中早產兒骨質減少癥的高患病率的結果。
[0027] 現有技術出版物提出了用于增加骨密度和峰值骨量的特殊組合物和方法。例如， 以引用方式合并入本文的W005/036978公開了一種用酶制備的包括特殊植物來源的甘油 三酯的脂肪基組合物，其制備和在嬰兒配方領域中用于預防鈣和能量損失的各種用途。美 國專利申請第2004/0062820號公開了一種采用脂肪摻合物增加骨礦化的方法，該摻合物 的棕櫚酸含量很小。
[0028] 然而，如上所述，為了提供健康骨和骨骼的發育，重要的是確保足夠的骨強度， 不僅僅確保足夠的鈣吸收，而且確保骨密度和骨量。骨密度、峰值骨量和/或骨礦化不 一定與骨強度相一致，并且改變前者（即，骨密度、峰值骨量和/或骨礦化）的任意一個 或全部不一定導致后者（骨強度）的相應變化。此看法已經得到了許多作者的支持，包 括 Majumdar[Majumdar S. (2003)Curr.Osteoporos. Rep. 1(3) :105-9]、Turner[Turner C.H. (2002)0steoporos.Int. 13(2) :97-104]和6118&1^[6118&1^￥.(1998#111·· J. Radiol. 26(2) :177-82]。
[0029] 在報道骨密度和骨礦化以及骨強度之間缺少關聯的研究中，可引用的研究，例如， Takeda 及其同事的研究[Takeda 等人，（2004) J. Amer. Coll. Nutr. 23(6) :712S_714S]，他們 說明了在肥胖大鼠中骨強度和骨礦物質濃度之間的關系并得出結論，元素濃度的變化與骨 強度不相關。Riggs及其同事表明在絕經后女性中，氟化物治療增加骨量并伴有骨骼脆性增 加，尤其是非脊椎骨[Riggs 等人，（1990)N. Engl. J.Med. 322(12) :802-9]。Divittorio 等 人得出 了類似的結論[Divittorio 等人，（2006) Pharmacotherapy 26(1) :104-14]。相反， 雷洛昔芬，一種選擇性雌激素受體調節劑，顯著地增加脊椎骨強度，其不依賴骨礦物質密度 [Allen 等人，（2006)Bone 39:1130-1135]。
[0030] 骨強度的增加反映了骨折和其他機械性骨缺陷的易發性較低。
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