包含氧化鋅和三甲基甘氨酸的口腔護理產品的制作方法
【專利說明】包含氧化鋅和三甲基甘氨酸的口腔護理產品
[0001] 背景 牙侵蝕涉及由于來自非細菌源的酸侵蝕而導致的對牙齒結構的脫礦化和損壞。侵蝕最 初發現于釉質，并且若未受到抑制，則可進入下層牙質。牙侵蝕可由酸性食品和飲品、暴露 于氯化泳池水和回流的胃酸引起或增劇。牙釉質為帶負電的表面，其自然地趨向吸引帶正 電的離子如氫和鈣離子，同時排斥帶負電的離子如氯離子。取決于唾液周圍的相對pH，牙釉 質將失去或得到帶正電的離子如鈣離子。通常唾液的pH介于7. 2-7. 4。當pH降低且氫離 子的濃度變得相對高時，氫離子將替代釉質中的鈣離子形成磷酸氫（磷酸），所述磷酸氫損 壞釉質并產生多孔的、海綿樣的粗糙表面。若唾液在長時間保持酸性，則再礦化可能不會發 生，且牙齒將繼續損失礦物質，導致牙齒弱化并最終損失結構。
[0002] 牙質的超敏性是響應于牙質表面的物理刺激的急性局部牙痛，所述物理刺激如通 過溫度（熱或冷）滲透、溫度的觸覺組合、暴露的牙質的滲透和觸覺刺激所引起。牙質的曝 露通常是由于牙齦的回縮或釉質的損失，這經常導致超敏性。對表面開放的牙質小管與牙 質的超敏性高度相關。牙質小管從牙髓導向牙骨質。當牙根的表面牙骨質受到侵蝕時，牙 質小管變得暴露于外界環境。暴露的牙質小管提供將流體流傳送至牙髓神經的路徑，通過 溫度、壓力和離子梯度的變化誘導傳送。
[0003] 重金屬離子如鋅對酸侵蝕有抵抗性。在電化序中鋅排位高于氫，使得金屬鋅在酸 性溶液中將反應以釋放氫氣，因為鋅進入溶液形成二價陽離子Zn 2+。顯示了鋅在牙斑和齲 齒研宄中具有抗菌特性。
[0004] 將可溶性鋅鹽如檸檬酸鋅用于潔牙劑組合物，見于例如美國專利6121315,但其具 有若干缺點。鋅離子在溶液中賦予使人不愉悅的澀的口感，所以提供鋅的有效水平并且還 具有可接受的感官特性的制劑一直難以實現。最終，鋅離子將與陰離子表面活性劑（如月 桂基硫酸鈉）反應，從而阻礙起泡和清潔。
[0005] 已將氧化鋅用作牙膏的成分。雖然它顯示出多種口腔護理功效，但它的性能受到 氧化鋅有限溶解度的限制。氧化鋅具有低溶解度，在30°c下約0. 16mg每100mL水。因此， 可作為可溶性物類有效遞送的氧化鋅受到量的限制。以常規粉末形式遞送的氧化鋅對于口 腔內部的牙齒或粘膜表面不具有強親合力。因此，遞送的氧化鋅將會在處理時期結束時，當 用戶吐出牙膏、漱口水時被沖掉。
[0006] N，N，N-三甲基甘氨酸（TMG或甘氨酸甜菜堿）具有季銨結構。在中性pH下，化合 物作為兩性離子存在，形成分子的季銨和羧基部分之間的內鹽。在強酸的存在下，它將形成 酸加成鹽，例如鹽酸鹽。起初將所述化合物與糖用甜菜分離并作為膳食補充用于動物飼料 和作為實驗室試劑穩定劑，例如用于聚合酶鏈反應中。存在對它在口腔護理產品中用以處 理口干的報告，例如US6156293，和用于止汗劑產品，例如US6969510。
[0007] 雖然現有技術公開了多種用于處理牙質超敏性、齲齒和釉質侵蝕以及脫礦質作用 的口腔組合物，但仍存在對在這些處理中提供改進性能的另外的組合物和方法的需求。
[0008] 概沭 雖然氧化鋅在現有技術的制劑中以有限的溶解度存在，但如今發現，氧化鋅可與游離 形式和酸加成形式兩者的TMG形成可溶性絡合物。該絡合物在被置于制劑中時向釉質和/ 或牙質表面提供有效濃度的鋅離子，從而防止侵蝕、減少細菌的群集和生物膜發展并向牙 齒提供增強的光亮。此外，在使用期間稀釋時，制劑提供可堵塞牙質小管的沉淀，從而減少 牙齒的敏感性。此外，在使用期間稀釋時，制劑提供固體材料的涂層，其主要為牙齒表面上 的鋅鹽和一些TMG。固體材料對牙齒表面的強親合力允許更好的直接性，并允許由此受控釋 放活性物質質。這出乎意料，至少部分是因為通常在稀釋下期望更好的增溶作用。
[0009] 雖然與常規的具有氧化鋅的制劑相比提供了鋅的有效遞送，但包含氧化鋅和TMG 的制劑不呈現與常規的使用可溶性鋅鹽的鋅基口腔護理產品相關的差的味道和口感、差的 氯化物遞送和差的起泡與清潔。
[0010] 由氧化鋅和酸加成形式的TMG形成的可溶性絡合物特別地有效。所述酸可以為任 何酸，優選氫鹵酸。TMG可按它的酸加成形式作為一種預先前存在的實體如TMG鹽酸鹽來提 供，或可通過以各種比率例如1:5-5:1(TMG的摩爾數對可由酸釋放的質子的摩爾數）混合 TMG和酸來原位形成。由氧化鋅和酸加成形式的TMG形成的可溶性絡合物可在用水稀釋時 導致沉淀。可將所述沉淀可采用游離懸浮固體的形式和/或附著于牙齒和粘膜表面用于隨 后的釋放。相反，由氧化鋅和游離形式的TMG形成的可溶性絡合物在用水稀釋時不太能產 生沉淀。
[0011] 因此，在一個實施方案中，本發明提供包含氧化鋅和游離或酸加成形式的TMG的 絡合物，例如鋅-TMG-HCl絡合物，例如通過在水溶液中將氧化鋅和三甲基甘氨酸鹽酸鹽組 合形成。
[0012] 在另一實施方案中，本發明提供口腔護理組合物，例如漱口劑、口腔凝膠或潔齒劑 組合物，其包含與游離或酸加成形式的TMG結合的氧化鋅，例如包含上述絡合物。組合物可 任選進一步包含氟化物源和或另外的磷酸鹽源。可按合適的口腔護理制劑配制所述組合 物，例如常規的潔齒劑、口腔凝膠或漱口劑基質，例如包含一種或多種研磨劑、表面活性劑、 起泡劑、維生素、聚合物、酶、濕潤劑、增稠劑、抗微生物劑、防腐劑、香料和/或著色劑。
[0013] 本發明進一步提供使用本發明的組合物以減少和抑制釉質的酸侵蝕、清潔牙齒、 減少細菌產生的生物膜和牙斑、減少牙齦炎、減少口臭、提供口干緩解、抑制牙齒腐爛和牙 洞形成和減少牙質超敏性的方法，所述方法包含對牙齒施用本發明的組合物。本發明進一 步提供使用本發明的組合物通過將涂層賦予牙齒上來增白牙齒的方法，其中所述涂層比天 然牙齒更白。
[0014] 本發明其它適用領域將由以下提供的詳細說明而變得顯而易見。應明白，雖然詳 細說明和具體實施例指出了本發明的優選實施方案，但它僅旨在用于說明目的而非旨在限 制本發明的范圍。
[0015] 詳沭 以下優選實施方案的說明本質上僅為示例性的，且絕非旨在限制本發明、它的應用或 用途。
[0016] 如用于文本的"三甲基甘氨酸"是指N，N，N-三甲基甘氨酸，且所述術語在本文中 可交換使用。
[0017] 因此在第一實施方案中，本發明提供口腔護理組合物（組合物1)，其包含氧化鋅 與游離或口腔可接受的酸加成鹽形式的三甲基甘氨酸（TMG)的混合物或由此制備，例如， I. 1.組合物1，其中制劑中鋅的水平基于元素按重量計為0. 05-4%，例如1-2%，例如 0. 5-1. 5%，例如約 1%。
[0018] 1. 2.組合物1或1. 1，其中以口腔可接受的酸加成鹽的形式（例如鹽酸鹽形式） 提供TMG，或其中通過以1:5-5:1摩爾比（TMG的摩爾數對由酸釋放的質子的摩爾數）提供 TMG和酸（如HC1)作為單獨的實體來原位形成TMG。
[0019] 1.3.任何前述組合物，其中所述氧化鋅與TMG的摩爾比為1:1-1:10,例如約1:5。
[0020] 1. 4.任何前述組合物，其中所述鋅與TMG的摩爾比為5:1-1:2,例如約1:1。
[0021] 1. 5.任何前述組合物，其中pH為pH5-pH6。
[0022] 1. 6.任何前述組合物，其中所述制劑包括在水溶液中結合氧化鋅和三甲基甘氨 酸鹽酸的步驟。
[0023] 1.7.任何前述組合物，其中以氫鹵酸鹽形式提供TMG，且氧化鋅和TMG形成選自 鋅-TMG-鹵化物絡合物、鋅-鹵化物絡合物和它們的混合物的可溶性絡合物，例如其中所述 鹵化物選自氟化物、氯化物、溴化物和它們的混合物。
[0024] 1. 8.任何前述組合物，其中提供氫鹵酸鹽形式的TMG，且氧化鋅和TMG形成兩種 可溶性絡合物，一種具有化學組成Zn2O 8H6X2且另一種具有化學組成Zn 208H5X2-TMG，其中X選 自Cl、F、Br和它們的混合物。
[0025] 1. 9.任何前述組合物，其中以鹽酸鹽的形式提供TMG，且氧化鋅和TMG形成選自 鋅-TMG-氯化物絡合物、鋅-氯化物絡合物和它們的混合物的可溶性絡合物。
[0026] 1. 10.任何前述組合物，其中提供鹽酸鹽形式的TMG，且氧化鋅和TMG形成兩種可 溶性絡合物，一種具有化學組成21120 8!16(：12且另一種具有化學組成Zn 208H5C12-TMG。
[0027] 1. 11.任何前述組合物，其中在施用所述組合物后，完全或部分地原位形成包含 氧化鋅和TMG的絡合物。
[0028] 1. 12.任何前述組合物，其中在配制所述組合物后，完全或部分地原位形成包含 氧化鋅和TMG的絡合物。
[0029] 1. 13.任何前述組合物，其包含酸，例如鹽酸，例如使得混合物的pH為5-6。
[0030] 1. 14.任何前述組合物，其進一步包含堿性氨基酸，例如賴氨酸或精氨酸。
[0031] 1. 15.任何在基本上無水的載體中的前述組合物，例如包含少于10%的水的載 體。
[0032] 1. 16