艾斯西酞普蘭經皮貼劑及其制備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及艾斯西酞普蘭經皮貼劑及其制備方法。
【背景技術】：
[0002] 隨著生活節奏不斷加快，人們的精神壓力也逐漸增大，抑郁癥已成為現代社會的 常見病、高發病，其發病率正在快速攀升，預計到2020年，其可能成為僅次于心臟病的第 二大疾病。抑郁癥是一種以情感性精神障礙為主要表現類型，顯著而持久的心境低落為主 要特征的綜合征，主要表現為情緒低落，言語減少，精神、運動遲緩，甚至企圖自殺等癥 狀。
[0003] 目前抗抑郁的藥物主要分為以下幾種：單胺氧化酶抑制劑、三環類抗抑郁藥、5-HT 再攝取抑制劑和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。其中前兩種由于副作用較大，使用已受到限 制，而5-HT再攝取抑制劑的臨床應用最廣泛。常用的5-HT再攝取抑制劑有5種：氟西汀、 帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭，被喻為5-HT再攝取抑制劑的"五朵金花"。
[0004] 艾司西酞普蘭被喻為5-HT再攝取抑制劑的"第六朵金花"，2002年8月美國FDA 批準上市，為外消旋西酞普蘭的左旋對映體，其作用為西酞普蘭右旋對映體作用的100倍。 其對5-HT的選擇性較強，副作用小，是目前治療抑郁癥的一線藥物。艾司西酞普蘭的相關 理化參數如下：相對分子質量324g/mol，油水分配系數3. 5, pKa 9. 6。
[0005] 艾斯西酞普蘭在臨床上主要是口服劑型，抑郁癥的治療往往需要長期用藥，長期 口服艾斯西酞普蘭會出現胃腸道反應，如惡心、嘔吐、食欲不振等。有些病人因為副作用嚴 重而中斷治療，嚴重影響了藥效的發揮。因此，開發一種能夠長期維持有效劑量、同時還能 提高病人順應性的艾司西酞普蘭新劑型具有重大意義。
[0006] 韓國專利KR20120022368公開了 一種艾斯西酞普蘭的透皮給藥系統。所述透皮給 藥系統是將艾斯西酞普蘭分散于壓敏膠中，并設計在皮膚上貼附24h可以實現恒速釋放。 而KR20100063320公開了一種含有高分子聚合物的西酞普蘭透皮給藥貼劑來延緩西酞普 蘭進入全身血液循環而制得72h的皮膚用貼劑。
[0007] 對于患有抑郁癥的病人，有必要設計能夠將血藥濃度維持3天至數天的透皮給藥 系統。這樣的透皮給藥系統要求使用相對高含量的藥物。但是，如果在傳統的透皮給藥系 統中提高艾斯西酞普蘭的含量，藥物的初始釋放速率會很大，而長時間后因劑量衰竭透過 速率很小。另外，在目的為控制艾斯西酞普蘭釋放速度而加入高分子聚合物或采用控釋膜 的方法，其生產工藝變得復雜和困難，成本更高，并且經皮吸收制劑中會出現突釋現象。
[0008] 為了克服現有技術的缺陷，本發明結合艾斯西酞普蘭的理化性質，將其與藥學上 可接受的有機酸結合形成艾斯西酞普蘭有機酸離子對復合物，以此復合物作為療效藥物而 制得的艾斯西酞普蘭透皮貼劑，可以提供長達7天的近似恒定速率的藥物釋放。
【發明內容】
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[0009] 本發明的目的在于提供結構簡單，刺激性小，療效持久平緩的含有艾斯西酞普蘭 的周效貼劑及其制備方法。
[0010] 本發明是通過如下技術方案實現的：
[0011] 首先合成艾斯西酞普蘭與不同有機酸的離子對復合物，以替代艾斯西酞普蘭游離 堿，從而控制艾斯西酞普蘭的經皮透過速率，實現7天的緩慢恒速釋放。之后，采用化學促 進劑增加艾斯西酞普蘭的累積透過量。
[0012] 本發明所述的艾斯西酞普蘭經皮貼劑由背襯層，載藥壓敏膠層及防粘層構成；載 藥壓敏膠層包括艾斯西酞普蘭游離堿或其有機酸離子對復合物，壓敏膠，經皮吸收促進 劑。其中艾斯西酞普蘭游離堿或其有機酸離子對復合物總藥量占載藥壓敏膠層總重量的 2. 0-20wt %，壓敏膠占總重量的77-97wt %，經皮吸收促進劑用量占總重的0-6. 8wt %，優 選I. 9-4. 6wt %。其中艾斯西酞普蘭有機酸離子對復合物中，艾斯西酞普蘭游離堿與不同有 機酸的摩爾比為0. 5:1-2:1，優選比例1:1。
[0013] 所述的艾斯西酞普蘭有機酸離子對復合物為艾斯西酞普蘭藥學上可接受的有機 酸離子對復合物，為草酸艾斯西酞普蘭離子對復合物、馬來酸艾斯西酞普蘭離子對復合物、 富馬酸艾斯西酞普蘭離子對復合物、己二酸艾斯西酞普蘭離子對復合物、苯甲酸艾斯西酞 普蘭離子對復合物、水楊酸艾斯西酞普蘭離子對復合物、對氨基苯甲酸艾斯西酞普蘭離子 對復合物、苯磺酸艾斯西酞普蘭離子對復合物中的一種或多種，優選水楊酸艾斯西酞普蘭 離子對復合物和對氨基苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對復合物。
[0014] 為了提高藥物的累積透過量，加入的經皮吸收促進劑包括醇類、亞砜類、表面活性 劑類、萜烯類、胺類、酰胺類、脂肪酸及酯類、氨基酸類及其酯類或磷脂類化合物，例如司盤 80、吐溫80、司盤20、氮酮、油酸、薄荷醇、N-甲基吡咯烷酮、肉豆蔻酸異丙酯，將選用上述促 進劑中的一種或多種，其中優選肉豆蔻酸異丙酯。
[0015] 艾斯西酞普蘭游離堿通過如下方法制備：用氫氧化鈉水溶液來滴定草酸艾斯西酞 普蘭的水溶液，至不再有油狀液體產生，再用適宜的單一或混合有機溶劑對其進行萃取，脫 水后蒸發有機溶劑干燥即得。所用有機溶劑可以為脂肪醇類、醚類、烷烴類、鹵代烷烴類及 脂肪酸酯類。其中優選烷烴類、鹵代烷烴類及脂肪酸酯類。具體地，有機溶劑可以為：正己 烷、石油醚、液體石蠟、氯仿、1，2-二氯乙烷、正庚烷、乙酸乙酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、 甲乙酮、二甲亞砜、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃及乙酸丙酯。
[0016] 所述的艾斯西酞普蘭有機酸離子對復合物通過如下方法合成：
[0017] (1)將艾斯西酞普蘭游離堿溶解于丙酮中；
[0018] (2)按比例加入有機酸；
[0019] (3)室溫均勻攪拌2小時后，蒸干溶劑，得到目標產物。
[0020] 壓敏膠所選用的基質材料為硅酮類、聚異丁烯類、據丙烯酸酯類或纖維素類及他 們的衍生物中的一種或多種，其中優選含羥基的丙烯酸酯類壓敏膠，其用量為77-97wt %。
[0021] 更進一步地，載藥壓敏膠層中還可以加入惰性填充劑、增塑劑、增粘劑或抗氧劑中 的一種或幾種，各項用量分別為l _l〇wt%。
[0022] 背襯層所選用的材料為鋁聚乙烯復合膜、聚酯類復合膜、聚氨酯膜、聚乙烯單層 膜、聚烯烴單層膜、乙烯醋酸乙烯酯膜或彈性無紡布。
[0023] 防粘層所選用的材料為表面經硅油防粘處理或含氟的聚酯膜或紙、氟聚合物涂層 聚酯膜離型膜和聚酯氟聚合物涂層聚酯膜離型膜。
[0024] 本發明貼劑的制備工藝是：將艾斯西酞普蘭的有機酸離子對復合物溶解于有機 溶劑中，完全溶解后加入經皮促進劑，或者再添加適量的惰性填充劑、增粘劑和抗氧劑等， 并分散于一定質量的壓敏膠中，充分攪拌后轉移涂布于防粘層，經40-80°C干燥5-20min， 背襯層覆蓋，沖切成一定大小、規格，即制成艾斯西酞普蘭經皮吸收貼劑。載藥壓敏膠厚度 可以為 30-100 μπι。
[0025] 本發明的艾斯西酞普蘭透皮貼劑采用離子對策略有效調節了艾斯西酞普蘭的經 皮透過速率，艾斯西酞普蘭可在1周的時間以均勻的速率釋放，從而使療效更加持久平穩； 本貼劑制備劑技術簡單、貼劑的粘附性好，使用方便。
【具體實施方式】：
[0026] 通過如下實例更詳細闡釋本發明，應當清楚的是：本發明絕不限于實施例，或者僅 表現為實施例。
[0027] 實施例1艾斯西酞普蘭游離堿的制備
[0028] 將2g草酸艾斯西酞普蘭溶解于20ml蒸餾水中，滴加4 % (W/V)氫氧化鈉水溶液至 不再有油狀液體產生。用240ml乙酸乙酯分3次萃取，合并萃取液，加入適量的無水硫酸鈉 進行脫水，然后旋轉蒸發干燥即得艾斯西酞普蘭游離堿。
[0029] 實施例2
[0030] 將0· Imol艾斯西酞普蘭游離堿溶解于40ml丙酮中，在攪拌下加入0· Imol馬來 酸，繼續攪拌2小時，旋轉蒸發揮干溶劑即得苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對復合物。
[0031] 實施例3
[0032] 將0· Imol艾斯西酞普蘭游離堿溶解于40ml丙酮中，在攪拌下加入0· Imol富馬 酸，繼續攪拌2小時，旋轉蒸發揮干溶劑即得苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對復合物。
[0033] 實施例4
[0034] 將0· Imol艾斯西酞普蘭游離堿溶解于40ml丙酮中，在攪拌下加入0· Imol己二 酸，繼續攪拌2小時，旋轉蒸發揮干溶劑即得苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對復合物。
[0035] 實施例5
[0036] 將0· Imol艾斯西酞普蘭游離堿溶解于40ml丙酮中，在攪拌下加入0· Imol苯甲 酸，繼續攪拌2小時，旋轉蒸發揮干溶劑即得苯甲酸艾斯西酞普蘭離子對復合物。
[0037] 實施例6
[0038] 將0.1mol艾斯西酞普蘭游離堿溶解于40ml丙酮中，在攪拌下加入0.1mol對氨