用于調(diào)諧人工胰腺的閉環(huán)控制器的方法和系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】用于調(diào)諧人工胰腺的閉環(huán)控制器的方法和系統(tǒng)
[0001] 優(yōu)先權(quán)
[0002] 本專利申請(qǐng)根據(jù)35 USC § § 119和120以及《巴黎公約》要求基于優(yōu)先提交的美 國(guó)專利申請(qǐng)S.N. 13/708032(提交于2012年12月7日）（代理人案卷號(hào)ANM5278USNP)的 優(yōu)先權(quán)權(quán)益，該專利申請(qǐng)據(jù)此以引用方式并入本文，如同在本文中完全闡述。
【背景技術(shù)】
[0003] 糖尿病是由于胰腺不能產(chǎn)生足夠量的胰島素，導(dǎo)致身體對(duì)葡萄糖的代謝能力下 降，從而引起的慢性代謝疾病。此疾病會(huì)導(dǎo)致高血糖，即血漿中存在過量的葡萄糖。持續(xù)高 血糖和/或低胰島素血癥與多種嚴(yán)重癥狀和危及生命的長(zhǎng)期并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)，諸如脫水、酮 酸中毒、糖尿病昏迷癥、心血管疾病、慢性腎衰竭、視網(wǎng)膜損傷和具有四肢截肢風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng) 損傷。由于目前還不能恢復(fù)內(nèi)源性胰島素的產(chǎn)生，因此提供恒定的血糖控制以便將血糖水 平始終保持在正常范圍內(nèi)的持續(xù)治療是必要的。這種血糖控制通過定期將外用胰島素供應(yīng) 到患者身體從而降低升高的血糖水平而實(shí)現(xiàn)。
[0004] 外用生物制劑諸如胰島素通常通過經(jīng)由皮下注射器每日多次注射速效藥物與中 效藥物的混合物來施用。已發(fā)現(xiàn)以這種方式可實(shí)現(xiàn)的血糖控制程度是次優(yōu)的，這是因?yàn)檫f 送不像生理激素制備，根據(jù)該生理激素制備，激素以較低速率并耗費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)入血流。 改善的血糖控制可以通過所謂的密集激素治療實(shí)現(xiàn)，該密集激素治療基于每日多次注射， 包括每日一次或兩次注射提供基礎(chǔ)激素的長(zhǎng)效激素，以及在每次進(jìn)餐前另外注射速效激素 且注射量與進(jìn)餐量成正比。雖然傳統(tǒng)注射器已至少部分被胰島素筆所取代，然而頻繁注射 對(duì)于患者特別是不能可靠地自我管理注射的患者而言非常不方便。
[0005] 糖尿病治療的實(shí)質(zhì)性改善已通過藥物遞送裝置的開發(fā)實(shí)現(xiàn)，減少了患者對(duì)注射器 或藥物筆以及每日多次注射給藥的需要。藥物遞送裝置允許藥物以與天然存在的生理過程 具有較大相似性的方式遞送藥物，并且可以進(jìn)行控制以符合標(biāo)準(zhǔn)方案或個(gè)別修改的方案， 為患者提供更好的血糖控制。
[0006] 此外，可以通過藥物遞送裝置實(shí)現(xiàn)直接遞送至腹膜內(nèi)注射空間或靜脈內(nèi)。藥物遞 送裝置可以被構(gòu)造為用于皮下布置的植入式裝置，或者可以被構(gòu)造為帶有輸液器的外部裝 置，用于經(jīng)由導(dǎo)管、插管或透皮藥物傳送（如穿過貼劑）的經(jīng)皮插入對(duì)患者進(jìn)行皮下輸注。 外部藥物遞送裝置安裝在衣服上、隱藏在衣服下或衣服內(nèi)、或者安裝在身體上，并且通常經(jīng) 由內(nèi)置到該裝置或在單獨(dú)的遠(yuǎn)程裝置上的用戶界面來控制。
[0007] 需要進(jìn)行血液葡萄糖或間質(zhì)葡萄糖監(jiān)測(cè)以實(shí)現(xiàn)合格的血糖控制。例如，通過藥物 遞送裝置遞送合適量的胰島素需要患者頻繁測(cè)定他或她的血糖水平，并將該值手動(dòng)輸入到 外部泵的用戶界面中，然后計(jì)算對(duì)默認(rèn)值或當(dāng)前應(yīng)用的胰島素遞送方案（即劑量和時(shí)間） 的合適修改，并且隨后與藥物遞送裝置通信以相應(yīng)地調(diào)整其操作。通常使用間歇式測(cè)量裝 置諸如手持式電子儀（其經(jīng)由基于酶的測(cè)試條接收血液樣本并且基于酶反應(yīng)計(jì)算血糖值） 來執(zhí)行血糖濃度的測(cè)定。
[0008] 連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（CGM)也已在近二十年來與藥物遞送裝置一起使用，以允許對(duì)輸 注到糖尿病患者體內(nèi)的胰島素進(jìn)行閉環(huán)控制。為了能夠?qū)斪⒌囊葝u素進(jìn)行閉環(huán)控制，比 例積分微分（"PID"）控制器被用于與人體的葡萄糖和胰島素之間的代謝相互作用的數(shù)學(xué) 模型一起使用。PID控制器可基于代謝模型的簡(jiǎn)單規(guī)則進(jìn)行調(diào)諧。然而，當(dāng)PID控制器被 調(diào)諧或配置成激進(jìn)地調(diào)節(jié)受檢者的血糖水平時(shí)，可能會(huì)發(fā)生設(shè)定水平的過沖，其通常伴隨 著振蕩，這在血糖調(diào)節(jié)的情況下是非常不可取的。因此，對(duì)另選的控制器進(jìn)行了研宄。經(jīng)測(cè) 定，在工藝涉及較長(zhǎng)的時(shí)間延遲和系統(tǒng)響應(yīng)的石化行業(yè)中所用的模型預(yù)測(cè)控制器（"MPC"） 最適用于胰島素、胰高血糖素和血糖之間的復(fù)雜相互作用。已經(jīng)證明，MPC控制器比PID更 可靠，因?yàn)镸PC在確定MPC輸出時(shí)考慮了控制變化和約束的近期效應(yīng)，而PID在確定未來變 化時(shí)通常僅涉及過去的輸出。可在MPC控制器中實(shí)施約束使得MPC在達(dá)到極限時(shí)防止系統(tǒng) 失控。MPC控制器的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，在一些情況下，MPC中的模型理論上可以補(bǔ)償動(dòng)態(tài)系統(tǒng) 的變化，而對(duì)于反饋控制諸如PID控制而言，這種動(dòng)態(tài)補(bǔ)償將是不可能的。
[0009] 因此，MPC可被視為反饋控制和前饋控制的組合。然而，MPC通常需要使用代謝模 型來盡可能接近地模擬生物系統(tǒng)中胰島素與葡萄糖之間的相互作用。因此，由于人與人之 間的生物多樣性，MPC模型繼續(xù)被進(jìn)一步改進(jìn)和開發(fā)，并且MPC控制器的細(xì)節(jié)、MPC變型以及 代表葡萄糖與胰島素的復(fù)雜相互作用的數(shù)學(xué)模型在下列文獻(xiàn)中示出和描述：
[0010] 美國(guó)專利 7, 060, 059 ;
[0011] 美國(guó)專利申請(qǐng) 2011/0313680 和 2011/0257627 ;
[0012] 國(guó)際專利公布 TO 2012/051344 ;
[0013] Percival 等人，"Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic β Cell ：Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers^Journal of Diabetes Science and Technology, 第2卷，第4期，2008年7月；
[0014] Paola Soru 等人，"MPC Based Artificial Pancreas ;Strategies for Individualization and Meal Compensation" Annual Reviews in Control，第 36 卷，第 118-128 頁，2012 年；
[0015] Cobelli 等人，"Artificial Pancreas :Past，Present，F(xiàn)uture" Diabetes，第 60 卷，2011年11月；
[0016] Magni 等人，"Run-t〇-Run Tuning of Model Predictive Control for Type IDiabetes Subjects ：In Silico Trial''Journal of Diabetes Science and Technology, 第3卷，第5期，2009年9月。
[0017] Lee 等人，"A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model Predicttve Control and a Sliding Meal Size Estimator"Journal of Diabetes Science and Technology，第 3 卷，第 5 期，2009 年 9 月；
[0018] Lee 等人，"A Closed-Loop Artificial Pancreas based on MPC :Human Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection'Proceedings of the 17th World Congress, The International Federation of Automatic Control，Seoul Korea， 2008 年 7 月 6-11 日；
[0019] Magni 等人，"Model Predictive Control of Type I Diabetes :An in Silico Trial" Journal of Diabetes Science and Technology，第 I 卷，第 6 期，2007 年 11 月；
[0020] Wang 等人，"Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the Artificial Pancreatic β-Cell" Diabetes Technology and Therapeutics，第 12 卷，第 11期，2010年；以及
[0021] Percival 等人，"Closed-Loop Control of an Artificial Pancreatic β-Cell Using Multi-Parametric Model Predictive Control " Diabetes Research，2008 年。
[0022] 本申請(qǐng)中列舉的所有文章或文獻(xiàn)據(jù)此以引用方式并入本申請(qǐng)中，如同在本文中完 全闡述。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0023] 申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)這樣的技術(shù)：該技術(shù)允許基于與校正數(shù)據(jù)和丟失或不完全的CGM數(shù) 據(jù)有關(guān)的兩個(gè)變量來調(diào)諧模型