雙硫侖植入劑及其制備方法
【專利說明】雙硫侖植入劑及其制備方法
[0001]
技術領域
[0002]本發明涉及的雙硫侖植入劑及其制備方法，在人體內可以緩慢穩定的釋放雙硫侖藥物成份，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0003]雙硫侖(disulfiram，DS)，又名二硫化四乙基秋蘭姆、戒酒硫，1881年首次被合成出來，最初用作橡膠工業中橡膠硫化的催化劑。19世紀30年代DS第一次作為藥物，用作疥瘡的治療；隨后，人們發現雙硫侖與銅離子具有很強的螯合作用，能夠降低含銅呼吸酶的活性，而腸內蠕蟲對雙硫侖極為敏感，因此雙硫侖又被作為驅蟲劑使用；1948年哥本哈根的兩名醫生Hald和Jacobsen偶然發現，服用驅蟲劑雙硫侖后飲用少量酒，立即能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀。人們把這種在接觸雙硫侖后飲酒出現的癥狀稱為雙硫侖樣反應。雙硫侖的化學結構如下:
雙硫侖是乙醛脫氫酶抑制劑，服用雙硫侖后，酒精代謝時血液中乙醛的濃度可以升高5到10倍，血液中乙醛的累積會產生復雜的很難受的癥狀，稱為雙硫侖樣反應，這種反應與雙硫侖和酒精的劑量成正比，會持續到酒精完全代謝完。美國1951年批準雙硫侖作為治療酒精依賴的藥物，在服藥期間如果飲酒，會產生惡心、頭痛、心率加快等不適反應，從而產生對酒精的厭惡，達到不再飲酒的目的。
[0004]現有技術主要公開了雙硫侖的制備及其在抗菌、抗白內障方面的作用:在中國專利CN 1316422A (公開號)中公開了樂清市超微細化工有限公司發明的“二硫化四乙基秋蘭姆的制取工藝”。其涉及發明了一種二硫化四乙基秋蘭姆的制取工藝，并未涉及其作為藥物的治療作用和制劑研宄。
[0005]在中國專利CN101939026 A (公開號)中公開了 e_生物有限公司發明的“抗菌聯合治療”。其涉及發明了包含具有治療活性的咪唑或其衍生物以及雙硫侖或其衍生物的組合物，作為用于治療由多重耐藥性細菌造成或引起的感染的組合制劑，未涉及雙硫侖的制劑工藝研宄。
[0006]中國專利CN102335140A公開了雙硫侖能夠靶向作用于多個信號通路，在抗腫瘤方面具有積極作用:雙硫侖(DS)能夠和拓撲異構酶1、II中關鍵的巰基作用形成混合的二硫化物，從而抑制拓撲異構酶I和拓撲異構酶II的活性，阻止腫瘤細胞DNA雙鏈的解旋、轉錄和復制，并導致腫瘤細胞中雙鏈或單鏈DNA的斷裂[8]；金屬蛋白酶(MMPs)是活性中心含有鋅的內肽酶，它與腫瘤細胞的轉移密切相關；DS通過與MMPs活性中心的鋅螯合，抑制MMPs的活性，減少腫瘤細胞株MMP-2和MMP-9的表達，阻止腫瘤細胞的侵潤和轉移
[9];核轉錄因子(NF-K B)是一個與抗細胞凋亡和化療耐藥性有著密切關系的因子；DS通過抑制蛋白酶體活性間接抑制NF- K B的表達，進而抑制腫瘤細胞的生存、增殖和轉移，同時減少了 P-糖蛋白(P-gp)、多耐藥相關蛋白I (MRPl)和米托蒽醌耐藥相關蛋白的ATP外排泵的表達，降低化療藥物耐藥性，增加耐藥腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[10，11]；DS能夠與活性氧(SOD)活性位點中的銅和鋅結合，抑制超氧化合物岐化酶(SOD)活性，增加細胞內ROS含量，誘導腫瘤細胞凋亡。
[0007]但是在作為治療腫瘤和酒精依賴的藥物時，患者需長期用藥，口服給藥途徑，由于首過效應存在，導致生物利用度不高，而長期注射給藥，患者的順應性很差，需開發一種新的適于便于長期用藥的給藥制劑，從而滿足患者的臨床需求。
[0008]
【發明內容】
[0009]本發明的目的是提供一種可制備長效雙硫侖植入劑及其方法，并采用一種可注射的方式將藥物制劑植入到人體皮下脂肪層，從而可以有效提高藥物的治療效果和依從性。
[0010]本發明提供一種雙硫侖植入劑，其包含雙硫侖60-80份、可生物降解的高分子材料20-40份。
[0011]所述的雙硫侖植入劑，其包含雙硫侖75-80份、可生物降解的高分子材料20-25份。
[0012]進一步地，所述的可生物降解的高分子材料粘度系數在以氯仿為溶劑25°C下為0.5-1.2dl/go
[0013]進一步地，所述的可生物降解的高分子材料粘度系數在以氯仿為溶劑25°C下為0.7-0.9 dl/go
[0014]進一步地，所述的可生物降解的高分子材料相對分子量應在3萬~12萬。
[0015]進一步地，所述的可生物降解的高分子材料相對分子量為7萬~8萬。
[0016]進一步地，所述的可生物降解的高分子材料為聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物，聚己內酯、聚丁二醇丁二酸酯、聚苯胺、聚碳酸酯和聚天冬氨酸中一種或兩種以上的組合。
[0017]進一步地，所述的可生物降解的高分子材料為消旋聚乳酸、左旋聚乳酸或右旋聚乳酸
本發明還提供一種雙硫侖植入劑的制備方法，其包括如下步驟:
1)配制0.5°/『3%PVA水溶液作為連續項，聚乳酸和雙硫侖溶于二氯甲烷中作為分散相，
2)持續攪拌連續相，攪拌速度為800~2000轉/分鐘；
3)邊攪拌邊向連續相中緩慢加入分散相；
4)持續攪拌揮發有機溶劑制備微球；
5)壓成素片，進行包衣處理。
[0018]進一步地，所述的雙硫侖植入劑的制備方法，雙硫侖與消旋聚乳酸的投放比例在80/20-60/40 (W/W)之間。
[0019]進一步地，所述的雙硫侖植入劑的制備方法，微球的大小為20~80微米、片劑直徑大小為7~10mm、硬度測試大小為3~10kg，包衣的厚度在0.01-0.2mm之間。
[0020]經過多次實驗和測試，微球的大小優選為30~50微米，用5kN~10kN壓力壓成片劑，片劑直徑大小為8mm、硬度測試大小為6~7kg，可以進行I次包衣處理，包衣的厚度在0.1mm時最佳。
[0021]雙硫侖植入劑的藥物釋放比例在0.2%~1%、每天藥物釋放量在8~20mg ； 優選地，藥物釋放比例0.4-0.6%，每天藥物釋放量10~12mg。
[0022]優選地，包衣處理的包衣材料為3-20%聚乳酸二氯甲烷溶液，優選地為3-8%的聚乳酸二氯甲烷溶液，更優選地為3%、4%、5%、6%、7%、8%的聚乳酸二氯甲烷溶液。
[0023]雙硫侖植入劑可以被注射植入到人體內，治療酒精依賴患者復飲酒精。長期穩定釋放藥物，避免了首過效應，生物利用度提高，患者的依從性提高，能夠滿足患者的臨床需求。
【附圖說明】
[0024]圖1實施例1雙硫侖植入劑的釋放度曲線圖2實施例2雙硫侖植入劑的釋放度曲線
圖3實施例3雙硫侖植入劑的釋放度曲線圖4實施例4雙硫侖植入劑的釋放度曲線圖5實施例5雙硫侖植入劑的釋放度曲線。
【具體實施方式】
[0025]實施例1
一種雙硫侖植入劑，雙硫侖80g，消旋聚乳酸20g，消旋聚乳酸選擇粘度系數0.9dl/g(氯仿，25°C )，平均分子量約8萬；
制備方法為，
1)配制0.5°/『3%PVA水溶液作為連續項，聚乳酸和雙硫侖溶于二氯甲烷中作為分散相，
2)攪拌分散相，攪拌速度為800轉/分鐘；
3)邊攪拌邊向連續相中緩慢加入分散相；
4)持續攪拌揮發有機溶劑制備微球，所得微球的大小在30~50微米；
5)用5kN壓力壓成素片，用6%聚乳酸二氯甲烷溶液進行包衣處理，片劑直徑大小為8mm、硬度測試大小為6kg，包衣的厚度0.1mm。
[0026]利用體外釋放度測試方法，連續測量129天，藥物釋放比