含有機溶膠涂層的受控釋放遞送物件的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2007年4月3日，申請號為200780019372. 7,發明名稱為"含 有機溶膠涂層的受控釋放遞送物件"的申請的分案申請。
[0002] 相關申請奪叉參考案
[0003] 本申請案主張2006年4月3日提出申請的美國專利申請案第11/396, 166號的優 先權。
技術領域
[0004] 本發明關于用于活性成分的控制遞送的物件（device)。本發明還涉及其用途和其 制造方法。
【背景技術】
[0005] 先前技術中教示許多用于藥物持續釋放的醫藥口服劑型。這些劑型中的一些為可 溶脹基質的形式，其中藥物釋放是經由溶脹聚合物所控制的彎曲通道來進行。一些是其中 藥物釋放經由滲透壓控制的激光鉆的針孔進行的存儲系統。而一些是由浸透了可溶材料的 涂層環繞的珠粒，其中藥物釋放是經由溶解可溶材料所產生的通道進行。涂層已經用作控 制活性成分釋放位點的手段。
[0006] 美國專利第6, 946, 146號教示用于涂布藥劑的固體劑型的涂層組合物，其具有以 干重計至少50% (w/w)的不溶于酸性、堿性和中性pH、以水性乳膠分散液形式存在的水不 溶聚合物和以涂層的干重計以約5到約50% (w/w)的重量比存在的水溶性組份，所述水 溶性組份為有機物且為固體或液體且所述水溶性組份選自由聚葡萄糖、多元醇或多元醇的 酯、非聚合糖、非聚合糖醇和氨基酸組成的群組，且水不溶聚合物與水溶性組份的比率在約 95:5到約1:1的范圍內。所述涂層組合物中的固體含量在約5%到約25%的范圍內。如下 文所討論，使用水不溶聚合物的水性乳膠分散液用于涂布存在固有缺點。
[0007] 美國專利第6, 911，217號教示受控釋放珠粒，其包含（i)實質上水溶性或水可溶 脹惰性材料的芯單元；（ii)在所述芯單元上實質上水不溶聚合物的第一層；（iii)覆蓋所 述第一層且含活性成分的第二層；和（iv)在所述第二層上有效用于活性成分的受控釋放 的聚合物的第三層，其中所述第一層適用于控制水滲入所述芯。此途徑因芯在整個制造過 程中需要避免水而復雜。
[0008] 美國專利第6, 902, 742號闡述多微粒修飾釋放組合物，其包含含活性成分顆粒的 第一群體和至少一個含活性成分顆粒的后續群體，所述第一群體中所包含的活性成分為鴉 片劑且所述后續群體中的活性成分為鴉片劑或非鴉片劑，其中含活性成分顆粒的后續群體 進一步包含修飾釋放涂層、或者或另外修飾釋放基質材料，以便組合物口服遞送給個體之 后以脈動方式遞送第一和后續群體的活性成分。與基質調配的材料相關的問題是其對進食 條件下的劑量傾瀉和空腹條件下的突釋效應敏感。
[0009] 美國專利第6, 251，432號闡述用于將一或多種有益藥劑遞送至流體的劑型（例如 液體腸內營養品）。所述劑型單位包括含至少一種可分散于流體中的有益藥劑、優選標記染 料的芯。乳膠涂層包住所述芯。所述乳膠涂層包括含以下物質的混合物：能夠界定基質型 膜的實質上疏水的基底材料（優選從乙酸纖維素微球的乳液所形成者）和至少一種可分散 于流體中的親水組份。可分散有益藥劑優選作為所述乳膠涂層的一個親水組份以允許有益 藥劑從其立即釋放。與乳膠涂層組合物有關的問題討論于下文中。此外，基質型膜對進食 條件下的劑量傾瀉和空腹條件下的突釋效應敏感。
[0010] 美國專利第6, 022, 562號是關于用于口服投與醫藥和/或營養有效成分的微膠 囊，所述微膠囊尺寸小于或等于1000微米且由用涂布材料涂布的顆粒組成，所述涂布材料 由成膜聚合物衍生物、疏水增塑劑、功能劑和含氮聚合物組成。
[0011] 美國專利第5, 840, 335號闡述一種用于受控釋放活性劑的系統且是由壁構成的 殼環繞的芯構成，所述壁是由能透過外部流體的通路的水不溶材料構成。芯是由水溶性活 性劑和能夠無限溶脹的可溶聚合物佐劑構成，例如聚乙烯醇和纖維素化合物，例如甲基纖 維素、甲基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素。將溶脹材料放 于芯中使制造工藝變得復雜。
[0012] 美國專利第5, 783, 215號揭示受控釋放珠粒，其中各珠粒包含（i)可溶或不溶 惰性材料的芯單元、（ii)在所述芯單元上包含分散于親水聚合物中的活性成分的第一層、 (iii)覆蓋所述第一層的親水聚合物的可選第二層、和（iv)有效用于活性成分的受控釋放 的最外膜層。所述芯并不用于包含藥物且因此此形式通常裝載較少量的藥物。
[0013] 美國專利第5, 759, 577號揭示壓制藥片，其包含片芯和糖衣，其中糖包含一個劑 量的激素留體、藥物和固醇釋放速率控制量的微晶纖維素、和PVP以幫助涂覆糖衣。糖涂布 技術耗時且易變。
[0014] 美國專利第5, 736, 159號揭示受控釋放醫藥片劑。此系統基于包含水溶性滲透 劑、水可溶脹醫藥上可接受的聚合物的芯且由實質上由修飾水不溶聚合物和水溶性聚合物 構成的膜涂層環繞。由于所述芯必須防止水而使納入滲透劑和可溶脹聚合物的制造變得復 雜。
[0015] 美國專利第5, 595, 762號揭示穩定粉狀活性劑、通過用涂層組合物涂布制得的組 合物，所述涂層組合物包含至少一種比例介于最終物質重量的2與25重量％之間的成膜 劑、和至少一種比例介于最終物質重量的0與5重量％之間的成孔劑。
[0016] 美國專利第5, 458, 887號揭示由滲透芯構成的受控釋放劑型，所述滲透芯基本上 由藥物和選自由羥丙基甲基纖維素和環氧乙烷組成的群組的水可溶脹組份構成，其中所述 芯環繞有由防水聚合物和少量無毒水溶性的醫藥上可接受的化合物（例如，鹽晶體）構成 的涂層，所述化合物的量為充分溶于胃腸液中并在片劑的外面形成多個微孔的量，所述防 水聚合物具有可供胃腸液通過的微孔。藥物經由當水溶性鹽晶體接觸水性介質溶解時所產 生的通道進行釋放。
[0017] 美國專利第5, 376, 388號闡述由可水合擴散障壁環繞的水溶性藥物芯，所述可水 合擴散障壁由成膜聚合物（例如丙烯酸樹脂或乙基纖維素）和控制水合速率和可水合擴散 障壁滲透性的添加劑構成，所述添加劑選自由含季胺側鏈的全酯化丙烯酸樹脂、潤滑劑、陰 離子表面活性劑、增塑劑、惰性水溶性材料和其混合物組成的群組。本發明并未教示由酯化 丙烯酸樹脂形成的可水合擴散障壁的用途且藥物釋放并非由涂層的水合速率來控制。
[0018] 美國專利第5, 126, 146號揭示與滲透控制藥物遞送物件組合使用的微孔纖維素 涂層。所述涂層組合物基本上由環繞芯隔膜的單層組成，其包含：纖維素聚合物的水性膠體 分散液形成的乳膠、表面活性劑、增塑劑和選自由脲、二甲基砜、煙酰胺、或氨基酸組成的群 組的成孔劑。
[0019] 美國專利第4, 966, 768號闡述持續釋放口服劑型，其通過壓制活性成分加高分子 量羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或其它纖維素醚制得。所述768中 的劑型是基質系統且尤其當進食時易于劑量傾瀉。
[0020] 美國專利第4, 963, 365號闡述受控釋放劑型，其基本上由包含藥劑的芯；由乙基 纖維素和疏水物質構成的內涂層；和包含藥劑的外涂層構成。此劑型其內涂層僅使用水不 溶性物質且僅依靠含藥劑的外涂層來獲得所需負荷劑量以迅速增加藥劑的血液濃度。
[0021] 美國專利第4, 886, 668號和第4, 880, 631號是關于用于活性物質的受控釋放的滲 透泵，其教示由速率控制水不溶性壁作為涂層環繞的芯，所述壁利用水可滲透但溶質不能 滲透的聚合物和分散于整個壁中的pH敏感孔形成添加劑。
[0022] 美國專利第4, 765, 989號教示滲透系統，其包含至少部分地由半滲透材料構成的 壁，所述壁圍成隔膜。所述隔膜包含滲透組合物和藥物、和第二且不同的滲透組合物。藥物 是借助滲透張力經由壁中將第一滲透組合物與所述系統的外部連接起來的通路進行釋放。
[0023] 美國專利第4, 389, 393號揭示活性成分加由高分子量羥丙基甲基纖維素、甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉和/或其它纖維素醚構成的載劑基底的持續釋放治療用的壓制固體 單位劑型。此系統尤其當進食時易于劑量傾瀉。
[0024] 美國專利第4, 330, 338號（' 338專利）闡述呈水不溶聚合物（例如乙基纖維素） 的水性分散液或乳膠制品形式的醫藥涂層。根據所述' 338專利經涂布的片芯通過擴散釋 放活性劑，除非利用具有大表面積的系統，否則這將是一個極為緩慢的過程。為加速活性劑 從經（例如）根據所述'338專利的揭示內容制得的乙基纖維素涂層涂布的片劑的釋放，將 羥丙基甲基纖維素（HPMC)添加到涂層中。'338進一步揭示HPMC增強乙基纖維素涂層的水 溶性，此使得涂層且隨后片芯在使用環境（例如腸）中快速崩解。然而，此快速崩解并不適 用于那些其中藥物隨時間流逝連續遞送的應用（例如那些本發明中所教示的應用）。
[0025] 美國專利第4, 31，285號揭示具有涂層的滲透物件，所述涂層包含退火底層和外 涂層，其在約35°C至65°C下退火10至72小時。
[0026] 美國專利第4, 248, 856號揭示在芯上使用糖涂層連同障壁涂層，所述芯包含藥劑 和纖維素聚合物羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素以提供醫藥的受控釋放。
[0027] 美國專利第4, 060, 598號教示經涂布醫藥片劑，其包含活性物質的芯和至少一層 涂層，所述涂層由成膜水性合成樹脂分散液（例如聚乙烯基酯、聚丙烯酸酯、聚乙酸乙烯 酯、聚氯乙烯或丁二烯苯乙烯共聚物）和水或堿溶性材料構成。其進一步揭示所得經涂布 片劑作為芯由自水性分散液所形成不溶于水且不溶于胃腸道的合成樹脂的連續孔基質環 繞。' 598專利還揭示所述涂層作為達成快速崩解或腸內崩解的片劑涂層。
[0028] 美國專利第4, 016, 880號揭示具有滲透材料和持續釋放涂層的片劑。藥物是通過 涂層中由結構弱化所形成的通路進行釋放。
[0029] 以上先前技術中所闡述的大多數受控釋放技術具有一個共同特征，即速率控制膜 環繞芯，所述芯由藥物和受控釋放聚合物和/或滲透劑構成或在一些情況下所述芯不含藥 物。在許多上述揭示內容中，膜由水不溶聚合物制得，且添加呈各種形式的各種添加劑來改 變膜的滲透性以允許藥物釋放并控制藥物釋放的速率。其中的一些需要存在某些成分（例 如滲透成分）以使調配物發揮作用。
[0030] 先前技術中所闡述的涂層和芯組合物具有許多缺點。固體劑量的糖衣的缺點在于 是需要高度熟練的操作人員的極為復雜的過程且其還未應用于受控釋放藥物遞送。與滲透 物件相關的問題是其繁瑣且難以制造。由于已知其在胃腸道中運輸期間過早破裂或留有一 些藥物內容物（其可導致由所述物件釋放和遞送的藥物較少），故其效率和精度也值得懷 疑。因此，常見所述物件包含超出至少10%的藥物來解決劑量遞送中的所述低效率。此方 案并不經濟且存在危險，尤其若使用強效藥物，因為已知這些物件在運輸中破裂且因此釋 放過量劑量。
[0031] 業內已經朝水性涂層系統方向前進，例如由乳液聚合制得的基于水的合成聚合物 分散液和乳膠分散液。這是因為這些水性系統不燃燒且因此無爆炸危險，實質上無毒性效 應且對環境無害。然而，使用聚合物的水性系統用于薄膜涂層來提供劑量涂層具有缺點，這 些系統在不存在防腐劑的情況下會有細菌和霉菌生長且先前技術所建議孔形成材料的存 在可使乳膠分散液聚結或凝結，此可使其不能用。這些晶格還需要存在表面活性劑以穩定 乳膠分散液防止其聚結。此外，為獲得均勻厚度且完整的涂層，需要使乳膠涂布的劑型通過 在高溫下加熱經受固化過程。乳膠分散液具有高粘結系數，固化易于導致劑型的不可逆結 塊且當分離劑型時破壞涂層。此導致比未固化劑型為快的釋放。
[0032] 使用水性涂層系統進一步因水的緩慢蒸發和必須從各涂層中去除的大量水而變 得復雜。而且，許多藥物當長時間暴露于高濃度水時對其敏感，且因此需要用水障壁初始密 封。
[0033] 如先前技術中所建議在涂膠涂層組合物中使用添加劑或可溶組份可導致涂布期 間薄膜不穩定。利用添加水溶性組份所形成的薄膜比通過僅使用不溶性聚合物乳膠所形成 的薄膜弱。這是由于乳膠薄膜是圍繞基材沉積并形成的機制所造成。所述薄膜是通過聚合 物乳膠顆粒的聚結來形成。不溶于聚合物或與所述聚合物物理不相容的水溶性組份的存在 將阻礙聚合物顆粒的完全聚結且因此產生較弱的膜。在高濃度下水溶性組份將促使造成由 乳膠系統所形成的薄膜的侵蝕。因此，關鍵是所述水溶性組份溶于水且溶解度超過5% (w/ w)。乳膠系統在可添加到系統中的可溶性和/或可溶脹組份的量方面受到限制。
[0034] 因此，業內仍需要開發可重現地制造且具有合意受控釋放作用的穩定藥物遞送物 件。
【發明內容】
[0035] 本發明一個方面的目的是提供遞送物件用以控制活性成分（例如但不限于活性 醫藥成分、生物、化學、營養食品、農業或營養活性成分）的遞送速率和程度。
[0036] 根據本發明的一個方面，提供用于活性成分的受控釋放的受控釋放遞送物件，其 包含：(a)芯顆粒，其包含均勻分散或溶解于其中的活性成分；和（b)聚合物涂層，其包含水 溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物，所述聚合物涂層是直接涂覆到所述芯顆粒且實 質上包裹所述芯顆粒。
[0037] 根據本發明的一個方面，提供用于活性成分的受控釋放的受控釋放遞送物件，其 包含：(a)芯顆粒，其包含均勻分散或溶解于其中的活性成分；和（b)聚合物涂層，其包含水 溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物，所述聚合物涂層直接涂覆到所述芯顆粒并將其 包裹，其中所述芯顆粒不需要防止水。
[0038] 根據本發明的一個方面，提供用于活性成分的受控釋放的受控釋放遞送物件，其 包含：(a)芯顆粒，其包含均勻分散或溶解于其中的活性成分；和（b)聚合物涂層，其包含水 溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物在有機溶劑中的均勻混合物，所述聚合物涂層直 接涂覆到所述芯顆粒并將其包裹，其中所述聚合物涂層不包含乳膠分散液。
[0039] 根據本發明的一個方面，提供用于活性成分的受控釋放的受控釋放遞送物件，其 包含：(a)芯顆粒，其包含均勻分散或溶解于其中的活性成分；和（b)聚合物涂層，其包含水 溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物在有機溶劑中的均勻混合物，所述聚合物涂層直 接涂覆到所述芯顆粒并將其包裹，其中所述聚合物涂層不包含成孔劑的區域。
[0040] 根據本發明的一個方面，提供用于活性成分的受控釋放的受控釋放遞送物件，其 包含：(a)芯顆粒，其包含均勻分散或溶解于其中的活性成分；和（b)第一聚合物涂層，其包 含水溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物在有機溶劑中的均勻混合物，所述第一聚合 物涂層直接涂覆到所述芯顆粒并實質上將其包裹，其中所述第一聚合物涂層不包含乳膠分 散液、基質型膜、或成孔劑的區域，且所述芯顆粒不包含可溶脹聚合物材料。
[0041] 根據本發明的一個方面，提供用于活性成分的受控釋放的受控釋放遞送物件，其 包含：(a)芯顆粒，其包含均勻分散或溶解于其中的活性成分；和（b)聚合物涂層，其包含水 溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物，所述聚合物涂層直接涂覆到所述芯顆粒并實質 上將其包裹；其中所述芯中不存在水可溶脹聚合物材料；不使用乳膠分散液用于涂布；所 述水不溶有機可溶聚合物和所述水溶性膠凝聚合物二者均存在于其均勻分散或溶解于其 中的有機溶劑中；且活性成分從所述芯的釋放由所述芯的大小和組成、以及涂層的表面積 和組成來控制。
[0042] 根據本發明的一個方面，提供用于活性成分的受控釋放的受控釋放遞送物件，其 包含：(a)芯顆粒，其包含均勻分散或溶解于其中的活性成分；和（b)聚合物涂層，其包含于 有機溶劑中的水溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物的均勻混合物，所述聚合物涂層 直接涂覆到所述芯顆粒并將其包裹，其中所述活性成分以受控速率從調配物釋放以便達到 在治療窗口（低于毒性且高于最小有效濃度）內的治療有益血液水平。這些治療有益血液 水平可維持在合意的長時期內、尤其小于36小時。
[0043] 根據本發明的一個方面，提供用于活性成分的受控釋放的受控釋放遞送物件，其 包含：
[0044] (i)芯顆粒，其包含均勻分散或溶解于其中的活性成分；和
[0045] (ii)有機溶膠聚合物涂層，其包含以下物質的均勻混合物：（a)干重比為約20:80 到約50:50的水溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物、（b)有機溶劑、和（c)防粘劑；
[0046] 所述有機溶膠聚合物涂層是直接涂覆到所述芯顆粒并將其包裹。
[0047] 根據本發明的一個方面，提供用于活性成分的受控釋放的受控釋放遞送物件，其 包含：
[0048] (i)芯顆粒，其包含均勻分散或溶解于其中的活性成分；和
[0049] (ii)有機溶膠聚合物涂層，其包含以下物質的均勻混合物：（a)干重比為約20:80 到約50:50的水溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物、（b)有機溶劑、和（c)防粘劑；
[0050] 所述有機溶膠聚合物涂層是直接涂覆到所述芯顆粒并將其包裹；其中所述有機溶 膠聚合物涂層不包含乳膠分散液、基質型膜、或成孔劑的區域，且所述芯顆粒所包含可溶脹 聚合物材料的量不足以使所述有機溶膠聚合物涂層破裂或脹裂。
[0051] 根據本發明另一方面，提供制造用于活性成分的受控釋放的受控釋放遞送物件的 方法，其包含：
[0052] (i)提供包含均勻分散或溶解于其中的所述活性成分的芯顆粒；
[0053] (ii)涂覆有機溶膠聚合物涂層，其包含以下物質的均勻混合物，
[0054] (a)干重比為約20:80到約50:50的水溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物，
[0055] (b)有機溶劑，和
[0056] (C)防粘劑；將所述涂層直接涂覆到所述芯顆粒以實質上包裹所述芯顆粒。
[0057] 當實驗本發明以下詳細闡述后，本發明的新穎特征對所屬領域的技術人員將顯而 易見。然而，應了解，本發明的詳細說明和所呈現的特定實例盡管表示本發明的某些實施 例，但僅出于闡述目的而提供，這是因為根據本發明的詳細闡述和以下權利要求書在本發 明精神和范圍內的各種改變和修改對于所屬領域的技術人員將顯而易見。
【附圖說明】
[0058] 以下圖繪示本發明的實施例且并非意欲限制權利要求書所涵蓋的本發明范圍：
[0059] 圖1展示根據本發明實施例關于活性醫藥成分從經涂布顆粒在持續釋放時期內 的釋放的數據。
【具體實施方式】
[0060] 本發明關于新穎組合物和其使用和制備方法以控制活性成分的遞送速率和程度。 此通過包含水溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物的均勻聚合物涂層來實現。活性成 分可為（不限于）活性醫藥成分；或生物、化學、營養食品、農業或營養成分。活性成分可 為所屬技術領域中熟知的任何適宜顆粒，例如（不限于）微粒、片劑、膠囊、球狀體、小丸、微 球、納米球、微膠囊或晶體。
[0061] 更特定來說，本發明的新穎組合物可用于任何遞送物件中，例如且不限于控制一 或多種活性醫藥成分的釋放的持續釋放、脈沖釋放、延遲釋放和/或受控釋放物件。所述物 件可為固體單位劑型。所述物件可選自（例如）一或多個微粒、一或多個壓制片劑、一或多 個小丸和/或一或多個膠囊。在特定實施例中，所述物件是穩定單一均勻單位受控釋放物 件，其受控釋放速率、無明顯變化性、且具有可重現的受控釋放速率。
[0062] 組合物可以任何適宜方式投與。例如且不限于，所述組合物可呈適用于活體內口 月艮、經陰道、經直腸、經眼睛、經皮下、肌內投與或用于植入的物件形式。所述組合物也可用 于活性成分的體外或活體外遞送。
[0063] 在一個實例中，用于活性成分的受控釋放的不破裂受控釋放遞送物件包含：(a) 芯顆粒，其包含均勻分散于其中的所述活性成分；和（b)聚合物涂層，其包含水溶性膠凝 聚合物和水不溶有機可溶聚合物，所述聚合物涂層直接涂覆到所述芯顆粒并實質上將其包 裹。
[0064] 術語"活性成分"指具有生物、化學或生理效用的任何化合物，其包括（但不限于） 活性醫藥成分、藥物、天然存在的化合物、核酸化合物、肽化合物、營養食品、農業或營養成 分或合成藥物。
[0065] 術語"芯顆粒"指包含活性成分且實質上由聚合物涂層環繞或由其包裹的顆粒。芯 顆粒可進一步包含其它化合物，其包括（但不限于）粘著劑、緩沖劑、抗氧化劑、填充劑或其 它賦形劑。芯顆粒可為（但不限于）微粒、片劑、膠囊、球狀體、小丸、微球、納米球、微膠囊、 晶體、或其適宜混合物。
[0066] 術語"不破裂"或"不脹裂"或其同義詞是指芯顆粒的涂層不會由于內部壓力而以 打破、破壞、或破除涂層完整性的方式突然打開或粉碎，由此將涂層先前環繞的任何事物暴 露于局部環境。
[0067] 術語"聚合物涂層（polymericcoating或polymericcoat) "是指通過一或多種 單體的聚合以形成線性或具支鏈或交聯大分子所形成的任何涂層。涂層可以不同的方式描 述為涂層、層、膜、殼、膠囊或諸如此類，且實質上環繞或包裹芯顆粒。若本發明物件包含一 個以上的聚合物涂層，則第一聚合物涂層實質上環繞或包裹芯顆粒，第二聚合物涂層實質 上環繞或包裹所述第一聚合物涂層等等。后續（例如，第二）聚合物涂層可以接觸或不接 觸方式涂覆到先前（例如，第一）聚合物涂層。盡管第二、第三或其它后續涂層可采用任何 習知相容受控釋放涂層（例如，PH敏感涂層、防水涂層或基于水性溶劑的涂層）的形式和 組成，但應了解，第一聚合物涂層通常包含水溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物在 有機溶劑中的均勻混合物。
[0068] 從包含于有機溶劑中的水溶性膠凝聚合物和水不溶有機可溶聚合物的均勻混合 物制得的聚合物涂層可稱為"有機溶膠聚合物涂層"。盡管第一聚合物涂層或有機溶膠聚合 物涂層的制備實質上無水，但應用或納入受控釋放遞送物件之前可使用或容許少量水，例 如占聚合物涂層組合物的小于約20% (v/v)、小于約10% (v/v)、小于約5% (v/v)或小于 約 2 % (v/v) 〇
[0069] 術語"有機溶劑"是指至少稍微水溶、希爾德布蘭德溶解度參數（Hildebrand SolubilityParameter)為至少約7. 5或8 (Cal/cc) ?sup. 1/2、通常至少約9、更通常至少約 10的任何有機溶劑。有機溶劑應具有至少約I. 5D、通常至少約2.OD的偶極矩。在聚合物 涂層組合物的制備中可使用一種或一種以上的有機溶劑。通常，聚合物涂層組合物的有機 溶劑組份將由一種或兩種有機溶劑組成，但若期望可由三種、四種或更多種有機溶劑組成。 有機溶劑組份將構成聚合物涂層組合物的大部分，其在應用或納入受控釋放遞送物件中之 前占組合物的約50至99. 5 % (v/v)、或占組合物的約70至98 % (v/v)、通常占組合物的約 75至97% (v/v)。有機溶劑可經選擇以便當投與或使用包含有機溶膠聚合物涂層的受控釋 放遞送物件來治療個體或患者時所述有機溶膠聚合物涂層中留下的任何殘余溶劑不會造 成不可接受的系統毒性。當選擇有機溶劑時，也可考慮在受控釋放遞送物件的制造或生產 中負責處理