西地那非口腔噴霧制劑及其給藥方法
【專利說明】
[0001] 參照相關專利申請
[0002] 本申請要求美國臨時專利申請號61/566 879的優先權，優先權日2011年12月5 曰。
[0003] 上述申請并入本文中以全文作參考。
技術領域
[0004] 本發明涉及西地那非和它的衍生物的劑型及其給藥方法，通過口腔噴霧制劑來治 療疾病，諸如肺動脈高壓和選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI)引起的性功能障礙的循環 系統疾病。
【背景技術】
[0005] 美國食品和藥物管理局（FDA)已批準品牌名稱REVATIO ?的枸櫞酸西地那非片 為肺動脈高壓（世界衛生組織WHOI組）的治療藥物。REVAT丨0?的推薦劑量為20毫克每 日三次。
[0006] 品牌名稱偉哥VIAGRA?的枸櫞酸西地那非是第一個被FDA批準用于男性勃起功 能障礙的治療藥物。
[0007] 西地那非被報告是一種選擇性的循環GMP特異的5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5)。 治療肺動脈高壓的影響（勃起功能障礙）通過提高一氧化氮（NO)介導的血管舒張的下游 效應。PDE5是在肺血管平滑肌和海綿體，以及在組織如血管和內臟平滑肌和血小板中發現。 西地那非是通過抑制Η)Ε5增加環狀GMP(cGMP)的。TOE5是負責的cGMP的分解。其結果是， 西地那非增加肺血管平滑肌細胞內cGMP。在肺動脈高壓患者，這可能會導致肺血管床的血 管擴張，并在較小的程度，在全身循環血管擴張（參見，例如，REVATIO?的產品說明書）。
[0008] 除了在疾病例如肺動脈高壓（PAH)和勃起功能障礙的治療效果，西地那非被報道 是有效的與SSRI給藥相關的性功能障礙的治療藥物。參見，例如，斯蒂梅爾，GL，"性功能障 礙和精神藥物"中樞神經系統光譜學。（2006) 11 :8(增刊9) :24-30王，WF等。"選擇性血 清素再攝取抑制劑在早泄中的治療"中華醫學雜志（2007年）120(11) :1000-1006。性功能 障礙是SSRI類藥物的主要副作用，包括性欲困難，性喚起，延遲或不存在性高潮（例如，性 高潮障礙女性），和射精延遲，不射精癥，或男性勃起功能障礙。出處同上。患者中患性功能 障礙為SSRI治療的結果，西地那非作為輔助治療的給藥可改善和維持覺醒，例如在病人通 過增加血流量，西地那非被認為通過同樣的機制會對對性反應的其他方面起到間接有益作 用。參見，例如，斯蒂梅爾，GL，中樞神經系統光譜學。（2006) 11:10(增刊9) :24-30。
[0009] 西地那非已被提出作為在許多其它疾病的治療藥物以及可能的治療藥物。這些疾 病包括女性性功能障礙，包括性功能障礙與絕經有關的，如與性喚起困難相關的性功能障 礙。參見，例如，Mattar，CN等人。"女性更年期保健：性功能，功能障礙和治療方法"新加坡 安醫學科學院（2008)37:215-223。
[0010] 西地那非可能提供的治療益處包括高海拔疾病（參見，例如，Luks，AM等胸部 (2008) 133:744-755)，疼痛，中風，多發性硬化癥和腸易激綜合征（參見，例如，夏爾馬，R印 度 J 醫學科學（2007) 61:667-679 和 Uthayathas，S 等。藥理報告（2007)59:150-163)。 [0011] 盡管其在治療疾病，如肺動脈高壓和勃起功能障礙的有效性，固體口服西地那非 劑型給藥也可能會導致不良的副作用。在高劑量的這種副作用增加的發病率，例如，視覺異 常問題（從藍色或綠色的光暈效果模糊），消化不良，鼻塞，頭痛致盲，潮紅，紅腫，腹瀉，頭 暈，皮瘆和尿尿路感染。其他更嚴重的副作用，可能會出現在某些情況下，從生理易感性，藥 物發生不良相互作用或增強作用，或濫用藥物所致。這樣的副作用包括暈厥（意識喪失）， 陰莖異常勃起（勃起持續4小時以上），并增加心臟病風險（性交冠狀動脈）。特別是，低 血壓危機可能導致枸櫞酸西地那非和有機硝酸鹽的結合，在某些情況下造成死亡的結果。
[0012] 因此，那些同時使用有機硝酸鹽（如硝酸甘油）的患者需管理藥物在任何形式下 的沖突。
[0013] 此外，大劑量含有西地那非藥物的長期影響是未知的（Handy B.，"偉哥?的熱 潮，"Time，第 50 - 57 頁（1998 年 5 月 4 日））。
[0014] 許多藥物由于廣泛的首過代謝，具有生物利用度低。生物利用度的差異可能具有 深遠的臨床意義。枸櫞酸西地那非，例如，僅表現出口服后有40%的生物利用度通過片劑形 式，它的活性代謝物約占二分之一。
[0015] 相比與吸收在胃腸道中的固體口服劑型的給藥，口腔因為其豐富的血管供應，口 腔呈現更迅速和有效的藥物遞送的可能性。口腔內表現出最小的屏障，藥物輸送，并可能導 致迅速上升藥物的血清濃度。
[0016] 然而，口腔粘膜的給藥劑型制劑往往造成嚴重的問題。
[0017] 為顯著藥物吸收發生在整個口腔粘膜，藥物必須具有長期暴露于粘膜表面和所述 制劑必須同時是化學穩定的和患者的藥學上可接受的。
[0018] WO 01/35926公開了西地那非劑量形式非口服使用的，如鼻腔給藥。然而，目前對 于西地那非口腔噴霧給藥無市售劑型。
[0019] 因此，有一個持續的需求、謹慎和方便的劑型，如西地那非對肺動脈高壓和SSRI 引起的性功能障礙，這兩者都是化學性質穩定的和藥學上可接受的。
【發明內容】
[0020] 本發明涉及用于治療疾病如肺動脈高壓和/或SSRI引起的性功能障礙的藥物劑 型和給藥方法。特別地，本發明涉及西地那非或枸櫞酸西地那非的口服給藥。
[0021] 下述本文的公開內容涉及一種口腔噴霧制劑遞送西地那非來治療疾病如肺動脈 高壓和/或SSRI引起的性功能障礙。西地那非口腔噴霧制劑可以是一種透明，無色至淺黃 色，溶液設計成直接噴入口腔，舌上或舌下。
[0022] 在一個方面，口腔噴霧制劑可包括西地那非或藥學上可接受的鹽。在另一個方面， 口腔噴霧制劑可包括枸櫞酸西地那非。
[0023] 在又一個方面中，口腔噴霧制劑，其包含西地那非或其藥學上可接受的具有的pH 為約1.5至小于3.0的鹽。在一些實施方案中，所述制劑的pH為約2. 2±0. 5。在某些實施 方案中，所述制劑的pH為約2. 2。
[0024] 在又一個方面，口腔噴霧制劑可包含極性溶劑。該極性溶劑可以包括丙二醇和乙 醇。在某些實施方案中，丙二醇：乙醇的比例為約62. 5:37. 5%體積/體積。
[0025] 在一個方面中，所述極性溶劑可以包括一種或多種pH調節劑。pH調節劑可以是酸 化劑，堿化劑，或它們的組合。在一個方面中，酸化劑可以是鹽酸（HCl)。在一個特定的實施 方案中，鹽酸存在于所述制劑的約10%體積/體積的量存在。在另一個方面，所述堿化劑可 以是氫氧化鈉（NaOH)。在一個特定的實施方案中，氫氧化鈉是存在于所述制劑的約2. 1% 體積/體積的量存在。
[0026] 在一個方面，口腔噴霧制劑，其包含西地那非或其藥學上可接受的鹽還可以包括 一個掩味劑。在某些實施方案中，掩味劑包括薄荷。在一些實施方案中，薄荷或薄荷留蘭香。 在其它實施例中，口腔噴霧制劑還包含水果和/或巧克力風味。在一些實施方案中，口腔噴 霧制劑包含甜味劑。在某些實施方案中，甜味劑是三氯蔗糖。
[0027] 在另一個方面，口腔噴霧制劑可以進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形 劑，載體，或它們的組合。
[0028] 本文的公開內容還涉及一種用于治療疾病如多環芳烴或SSRI引起的性功能障 礙，其可以包括給予有需要的患者口服西地那非噴霧制劑。在一些實施方案中，病患的西地 那非接觸結果在一個自然對數轉換的劑量調整為25毫克的幾何平均AUCV t (ng-hr/mL)約 為299. 36。在其他實施例中，病患的西地那非接觸結果在一個自然對數轉換的劑量調整為 25毫克的幾何平均AUCVt (ng-hr/mL)約為323. 16。在其它實施例中，病患的西地那非接觸 結果在一個自然對數轉換的劑量調整為25毫克的幾何平均AUCVt (ng-hr/mL)約為304. 98。 在一些實施例中，病患的西地那非接觸結果在一個自然對數轉換的劑量調整為25毫克的 幾何平均AUCcwnf (ng-hr/mL)約為310. 60。在其他實施例中，病患的西地那非接觸結果在一 個自然對數轉換的劑量調整為25毫克的幾何平均AUCVinf (ng-hr/mL)約為331. 22。在其它 實施例中，病患的西地那非接觸結果在一個自然對數轉換的劑量調整為25毫克的幾何平 均 AUCQ_inf (ng-hr/mL)約為 311. 05。
[0029] 在某些實施方案中，西地那非的口服制劑噴霧的量是本發明的大約7至約9%的 制劑的重量/體積。在某些實施方案中，它的量為約8.31%制劑的重量/體積。在其它實 施例中，西地那非鹽的量為約10~12%制劑的重量/體積。在一個特定的實施例中，西地 那非鹽的量為約11. 67%制劑的重量/體積。
[0030] 在一些實施例中，西地那非在每個口腔噴霧制劑的噴霧施用含量為10毫克。在其 它實施例中，西地那非每個噴霧施用的量為20毫克。在其它實施例中，西地那非每噴霧施 用的量為30暈克。
【附圖說明】
[0031] 圖1 (圖7. 2. 6-1-1)是描繪非劑量調整平均血漿西地那非濃度（0-24小時），N = 24。
[0032] 圖2 (圖7. 2. 6. 2-1)是描繪劑量調整的平均血漿西地那非濃度（0-24小時），N = 24。
[0033] 圖3(圖7. 2. 6. 3-1)是描繪非劑量調整的平均血漿N-去甲基西地那非濃度（0-24 小時），N = 24。
[0034] 圖4(圖7. 2. 6. 4-1)是描繪劑量調整的平均血漿N-去甲基西地那非濃度（0-24 小時），N = 24。
[0035] 圖5 (圖7. 2. 6. 6-1)是描繪平均血漿N-去甲基西地那非濃度/西地那非比（0-4 小時），N = 24。
[0036