一種用于治療雞痛風(fēng)的藥物組合物及其制備方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及中獸藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種用于治療雞痛風(fēng)的藥物組合物及其制 備方法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004] 痛風(fēng)是指禽血液中蓄積過(guò)量尿酸鹽（urate)不能被迅速排出體外，形成尿酸血癥 (hyperuricaemia)，進(jìn)而尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)軟骨、軟骨周?chē)⑿?、腹腔及各種臟器表 面和其他間質(zhì)組織中。臨床上表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、腿翅關(guān)節(jié)腫脹，厭食、衰竭和腹瀉。因糞尿 中尿酸鹽增多，肛門(mén)周?chē)鹈铣槎嗔堪咨蛩猁}沾附。雞痛風(fēng)在一些雞群中占有相當(dāng) 大的比例，gross(1940)尸檢8603只雞，腎炎和痛風(fēng)占15%，brigden等（1975)對(duì)某些雞場(chǎng) 疾病發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，痛風(fēng)占16%~50%。近年來(lái)本病發(fā)生有增多趨勢(shì)，特別是集約化飼養(yǎng) 的雞群，飼料生產(chǎn)、飼養(yǎng)管理水平預(yù)置著許多可誘發(fā)禽痛風(fēng)的因素，目前已成為常見(jiàn)禽病之 〇
[0005] 病因：可引起禽痛風(fēng)的原因有二十多種，歸納起來(lái)可分為兩類(lèi)。一是體內(nèi)尿酸生 成太多，二是尿酸排泄障礙。后者可能是尿酸鹽沉著癥中更重要的原因。引起尿酸生成過(guò) 多的因素有：飼料中蛋白質(zhì)尤其核蛋白和嘌呤堿含量太多。如用動(dòng)物的胸腺、肝、腎、腦、膜 腺、頭肉、肉肩、魚(yú)粉、大豆粉、豌豆等作為蛋白質(zhì)來(lái)源，而且占的比例太高。如魚(yú)粉用量超 過(guò)8%，或尿素含量達(dá)13%以上飼喂動(dòng)物，飼料中粗蛋白含量超過(guò)28%(王躍邦，1991〉時(shí)，由 于核酸和嘌呤的代謝終產(chǎn)物一一尿酸生成太多，引起尿酸血癥。當(dāng)動(dòng)物極度饑餓又得不到 能量補(bǔ)充時(shí)，體蛋白大量分解。如淋巴性造白細(xì)胞組織增生，單核細(xì)胞增多癥、藍(lán)冠病等重 度消耗性疾病時(shí)，因體蛋白迅速、大量分解，體內(nèi)尿酸鹽生成增多。近年來(lái)有人發(fā)現(xiàn)，即使 飼料中蛋白質(zhì)含量高達(dá)60%(silk，1981)，甚至達(dá)80% (peterson，1971)，所飼喂的雞并未發(fā) 生痛風(fēng)。有些品種雞痛風(fēng)發(fā)生率很高。因而認(rèn)為與遺傳因素有關(guān)。特別是關(guān)節(jié)型痛風(fēng)與高 蛋白飼料和遺傳因素關(guān)系密切。有些學(xué)者甚至己選出了遺傳性高尿酸血癥系的雞。高蛋 白飼料對(duì)這類(lèi)雞痛風(fēng)發(fā)生有促進(jìn)作用。限制蛋白質(zhì)供給，可以延緩或防止這種雞患關(guān)節(jié)型 痛風(fēng)。
[0006]引起尿酸排泄障礙的因素可分為傳染性因素和非傳染性因素兩大類(lèi)。在傳染性 因素中有傳染性支氣管炎病毒（infectious bronchitis virus，ibv)，其中某些菌株有強(qiáng) 嗜腎性，能引起腎炎、腎損傷造成尿酸鹽排泄受阻，出現(xiàn)典型的痛風(fēng)。凡具嗜腎'性、能引 起腎機(jī)能損傷的病原微生物，如傳染性法氏囊病病毒、敗血性霉形體、雛白痢、艾美爾球蟲(chóng)、 傳染性盲腸-肝炎病毒都可引起痛風(fēng)。非傳染因素中包含營(yíng)養(yǎng)性和中毒性因素兩類(lèi)。如 va缺乏引起腎小管、輸尿管上皮代謝障礙，使尿酸排泄受阻。食鹽過(guò)多，飲水不足，尿量 減少、尿液濃縮；含鈣太多，含磷不足，或鈣、磷比例失調(diào)引起鈣異位沉著，形成腎結(jié)石或 積砂，使排尿不暢。中毒性因素中如嗜腎性化學(xué)毒物、藥物和霉菌毒素，飼料中某些重金屬 如鉻、鈉、鉈、汞、鉛等蓄積在腎臟內(nèi)引起腎損傷；草酸鹽含量過(guò)多的飼料如菠菜、萵苣、開(kāi) 花甘藍(lán)、蘑菇和草類(lèi)等飼料中草酸鹽可堵塞腎小管或損傷腎小管；霉菌毒素如棕色曲霉毒 素（ochratoxins)、鏡刀菌毒素（fusariumtoxin)和黃曲霉毒素（aflatoxin)、卵泡霉素 (oosporein)等等，可直接損傷腎臟，引起腎機(jī)能障礙并導(dǎo)致痛風(fēng)。當(dāng)尿酸鹽生成過(guò)多，排泄 受阻時(shí)，血液尿酸鹽濃度升高，經(jīng)腎排泄時(shí)可刺激并損傷腎臟，發(fā)生尿酸鹽阻滯，反過(guò)來(lái)又 促使血液尿酸鹽進(jìn)一步升高，造成惡性循環(huán)。
[0007] 發(fā)病機(jī)理：近年來(lái)認(rèn)為腎臟原發(fā)性損傷是發(fā)生痛風(fēng)的基礎(chǔ)，痛風(fēng)乃是禽腎功能衰 竭（poultry renal failure)。家禽體內(nèi)因缺乏精氨酸酶，代謝過(guò)程中產(chǎn)生的氨不能被合 成為尿素，而是先合成嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤，再形成尿酸及尿囊素，最終經(jīng)腎被排泄。尿 酸很難溶于水，很易與鈉或鈣結(jié)合形成尿酸鈉和尿酸鈣。并容易沉著在腎小管、關(guān)節(jié)腔或內(nèi) 臟表面。飼料含蛋白質(zhì)尤其核蛋白越多，體內(nèi)形成的氨就越多。只要體內(nèi)含鉬的黃嘌呤氧 化酶充足，生成的尿酸也越多。如果尿酸鹽生成速度大于泌尿器官的排泄能力，就可引起尿 酸鹽血癥。當(dāng)腎、輸尿管等發(fā)生炎癥、阻塞時(shí)，尿酸排泄受阻，尿酸鹽就蓄積在血液中并進(jìn)而 沉著在胸膜腔、腹膜腔、肝、腎、牌、腸系膜、腸等臟器表面。因此，凡引起腎及尿路損傷或使 尿液濃縮、尿排泄障礙的因素，都可促進(jìn)尿酸鹽血癥的生成。雞傳染性支氣管炎病毒、法氏 囊炎病毒（ibv)等生物源性物質(zhì)，可直接損傷腎組織，引起腎細(xì)胞崩解；霉菌毒素、重金屬 離子也可直接或間接地?fù)p傷腎小管和腎小球，引起腎實(shí)質(zhì)變性。va缺乏，引起腎小管、輸尿 管上皮細(xì)胞代謝紊亂和角質(zhì)化生，使粘液分泌減少，尿酸鹽排泄受阻。高鈣或低磷可使尿 液Ph值升高，血液緩沖能力下降。高鈣和堿性環(huán)境，有利于康酸鈣的沉積，引起尿石癥，堵 塞腎小管。食鹽過(guò)多、飲水不足、尿液濃縮同時(shí)伴有腎臟本身或尿路炎癥時(shí)，都可使尿酸鹽 排泄受阻，促進(jìn)它在體內(nèi)沉著，促進(jìn)痛風(fēng)生成。但并非所有腎損傷都能引起痛風(fēng)生成的，如 腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎等很少伴發(fā)痛風(fēng)。這與尿酸鹽形成的多少、尿路通暢的程度等有 密切關(guān)系。
[0008] 臨床表現(xiàn)：兩種類(lèi)型的痛風(fēng)發(fā)病率、臨床表現(xiàn)有較大的差異。生產(chǎn)中多以?xún)?nèi)臟型痛 風(fēng)為主，關(guān)節(jié)型痛風(fēng)較少見(jiàn)。
[0009] 內(nèi)臟型痛風(fēng)：零星或成批發(fā)生，多因腎功能衰竭而死亡。病禽開(kāi)始時(shí)身體不適， 消化擾亂和腹瀉。6~9天內(nèi)雞群中癥狀完全展現(xiàn)，多為慢性經(jīng)過(guò)，如食欲下降、雞冠泛 白、貧血、脫羽、生長(zhǎng)緩慢、糞便呈白色稀水樣，多數(shù)雞無(wú)明顯癥狀，或突然死亡。因致病原 因不同，原發(fā)性癥狀也不一樣。由傳染性支氣管炎病毒引起者，有呼吸加快、咳嗽、打噴 嚏等癥狀，va缺乏所致者，伴有干眼、鼻孔易堵塞等癥狀，高錳、低磷引起者，還可出現(xiàn)骨 代謝障礙。
[0010] 關(guān)節(jié)型痛風(fēng)：腿、翅關(guān)節(jié)軟性腫脹，特別是趾附關(guān)節(jié)、翅關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、運(yùn)動(dòng)遲緩 肢行、不能站立，切開(kāi)關(guān)節(jié)腔有稠厚的白色粘性液體流出，有時(shí)脊柱，甚至肉垂皮膚中也可 形成結(jié)節(jié)性腫脹。
[0011] 內(nèi)臟型痛風(fēng)剖檢變化：內(nèi)臟漿膜如心包膜、胸膜、腹膜、肝、脾、胃等器官表面覆蓋 一層白色、石灰樣的尿酸鹽沉淀物，腎腫大，色蒼白，表面呈雪花樣花紋，腎實(shí)質(zhì)中也可 見(jiàn)到。輸尿管增粗，內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶，因而又稱(chēng)為禽尿石癥（urolithiasis) 〇shane(1969〉 用含2. 5%的鈣的日糧喂給8~20周齡小母雞，可引起內(nèi)臟痛風(fēng)和尿酸鈣沉著，甲狀旁腺 重量減輕，功能下降，雞死亡率增加。其他變化有消瘦、脫水，發(fā)育不良。
[0012] 關(guān)節(jié)型痛風(fēng)剖檢變化：切開(kāi)患病關(guān)節(jié)腔內(nèi)有膏狀白色粘稠液體流出，關(guān)節(jié)周?chē)?組織以至整個(gè)腿部肌肉組織中，都可見(jiàn)到白色尿酸鹽沉著，因尿酸鹽結(jié)晶有刺激性，常可 引起關(guān)節(jié)面潰瘍及關(guān)節(jié)囊壞死。
[0013] 組織學(xué)變化：內(nèi)臟型痛風(fēng)主要變化在腎臟。腎組織內(nèi)因尿酸鹽沉著，形成以痛風(fēng) 石（tophus)為特征的腎炎-腎病綜合征。痛風(fēng)石是一種特殊的肉芽腫，由分散或成團(tuán)的尿 酸鹽結(jié)晶沉積在壞死組織中，周?chē)奂仔约?xì)胞、吞噬細(xì)胞、巨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，有 腎小管上皮細(xì)胞腫脹、變性、壞死、脫落等腎病癥狀。管腔擴(kuò)張，由細(xì)胞碎片和尿酸鹽結(jié)晶形 成管型。腎小球變化一般不明顯。腎小管管腔堵塞，可導(dǎo)致囊腔形成，間質(zhì)纖維化。由ibv 嗜腎株感染、va缺乏引起者，還可見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、上皮角質(zhì)化生等現(xiàn)象。關(guān)節(jié)型痛風(fēng)在受 害關(guān)節(jié)腔內(nèi)有尿酸鹽結(jié)晶，滑膜表面急性炎癥，周?chē)M織中痛風(fēng)石形成，甚至擴(kuò)散到肌肉中 亦有痛風(fēng)石，在其周?chē)袝r(shí)有巨細(xì)胞圍繞。
[0014] 臨床病理學(xué)變化：血液中尿酸鹽濃度升高，從正常時(shí)0. 09~0. 18mmol/l (1. 5~ 3. Omg%)升高到0. 897mmol/l(15mg%)以上。血中非蛋白氮（npn)值也相應(yīng)升高，在ibv嗜 腎株感染時(shí)，還出現(xiàn)na+、k+濃度降低、脫水等水與電解質(zhì)的負(fù)平衡。血液ph值降低，因機(jī) 體脫水，紅細(xì)胞容積（pcv)值升高，血沉速率減慢，尿鈣濃度升高，尿液ph值也升高。
[0015] 診斷：生前根據(jù)跛行、附關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)軟性腫脹，糞便色白而稀，可作出初步診斷。 確診依賴(lài)于血液尿酸和尿酸鹽濃度升高，內(nèi)臟表面有尿酸鹽沉著，關(guān)節(jié)腔液呈白色渾濁及 痛風(fēng)石生成等特征性變化。但應(yīng)與關(guān)節(jié)型結(jié)核、沙門(mén)氏菌和小球菌引起的傳染性滑膜炎區(qū) 另IJ。檢查關(guān)節(jié)液中是否有針狀和禾束狀晶體或放射形晶?？勺鞒鰠^(qū)別診斷。
[0016] 治療：控制雞飼料中粗蛋白質(zhì)含量在20%左右，減少動(dòng)物性下腳料供應(yīng)，禁止用動(dòng) 物腺體組織飼喂，供給含va豐富的飼料，在預(yù)防本病中有重要意義。肉用仔雞飼養(yǎng)中，用動(dòng) 物內(nèi)臟、肉肩、魚(yú)粉等富含蛋白質(zhì)的飼料飼喂，應(yīng)根據(jù)雞日齡、體重適當(dāng)配合或間斷供應(yīng)。種 雞飼料中摻入沙丁魚(yú)、干牛糞（內(nèi)含vbl2)飼喂，可防止痛風(fēng)發(fā)生?；\養(yǎng)雞增加運(yùn)動(dòng)可降 低痛風(fēng)發(fā)病率。嚴(yán)格控制家禽各生理階段中所供給的飼料內(nèi)鈣、有效磷含量及其鈣、磷比 例，肉用仔雞飼料中含鈣不應(yīng)超過(guò)1%，小母雞飼料中含鈣不超過(guò)1. 2%，磷不超過(guò)0. 8%，是合 適的。
[0017] 對(duì)本病治療確有成效的方法不多。除珍貴禽類(lèi)外，治療意義不大?？烧P(guān)節(jié)腔 內(nèi)的痛風(fēng)石，但效果不滿(mǎn)意，亦有用別嘌呤醇治療，因它與黃嘌呤競(jìng)爭(zhēng)黃嘌呤氧化酶，減少 尿酸生成。但該法一方面經(jīng)濟(jì)上開(kāi)支很大，另一方面體內(nèi)合成的氨因不能轉(zhuǎn)化為尿