一種抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物、制備方法及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種抗微生物藥物領域，具體涉及一種抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合 物、制備方法及其應用。
【背景技術】
[0002] 胃幽門螺旋桿菌，又名幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, H. pylori)，是一種 革蘭陰性，S性或弧形彎曲的專性微需氧菌。H. pylori是世界上感染率最高的病原菌， H. pylori感染呈全球性分布，全球約一半人口感染此菌，我國H. pylori感染率較高，為 42%~90%，平均59%。H. pylori是上消化道疾病的重要致病菌，慢性胃炎、消化性潰瘍、 早期胃癌術后、胃粘膜相關淋巴組織淋巴瘤等消化系統疾病均應根除H. pylori治療，不明 原因缺鐵性貧血、特發性血小板減少性紫癜以及維生素 B12缺乏等許多胃腸道外疾病也 H. pylori感染有關，如果這些患者H. pylor感染也應根除。H. pylori感染可破壞消化道粘 膜表面的粘液屏障，緊接著H+不斷地向粘膜內擴散，引發一系列病理進程，最終導致胃腸 道粘膜充血、水腫、出血、糜爛乃至潰瘍的發生。
[0003] 然而，近年來隨著H. pylori對抗生素耐藥性的增加，傳統標準三聯療法根除率下 降到70%以下，并且產生惡心、不適、皮膚瘙癢等不良反應的患者病例較多。因此，尋求最佳 H. pylori根除方案，提高根除率是醫藥工作者的重點、難點。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供一種抗菌作用強、不良反應少的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物 組合物，本發明還提供該藥物組合物的制備方法和應用。
[0005] 為解決上述問題，本發明所采用的技術方案如下：
[0006] 一種抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物，其特征在于包括按照重量份計的如下組 分：A組分50-500份、B組分100-500份和C組分5-50份；
[0007] 所述A組分為阿莫西林；所述B組分選自：左氧氟沙星及其藥學上可接受的鹽（例 如鹽酸左氧氟沙星）、莫西沙星及其藥學上可接受的鹽（例如鹽酸莫西沙星）；所述C組分 選自：沃諾拉贊及其藥學上可接受形式。
[0008] 沃諾拉贊（Vonoprazan, TAK-438)是一種新型鉀離子通道阻滯劑（Ρ-CABs)，用于 治療非糜爛性胃食管反流病、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、糜爛性食管炎（治愈及維持治療）。
[0009] 阿莫西林為青霉素類抗生素，對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、幽門螺旋 桿菌、不產青霉素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧格蘭陽性球菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、 沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧格蘭陰性菌的不產內酰胺酶株及具有良好的 抗菌活性，阿莫西林通過抑制細菌細胞壁合成而發揮殺菌作用，可使細菌迅速成為球狀體 二溶解、破裂。臨床上主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃幽門螺旋桿菌所制胃腸道潰 瘍、泌尿道感染、皮膚軟組織感染及膽道感染。
[0010] 左氧氟沙星為喹諾酮類藥物中的一種，具有廣譜抗菌作用，抗菌作用強，對多數腸 桿菌科細菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬和流感嗜血桿 菌、嗜肺軍團菌、淋病奈瑟菌等革蘭陰性菌有較強的抗菌活性。對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈 球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌和肺炎支原體、肺炎衣原體也有抗菌作用。
[0011] 莫西沙星為第四代喹諾酮類廣譜抗菌藥，是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟 喹諾酮類抗菌藥。莫西沙星在體外顯示出對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非 典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌有廣譜抗菌活性。抗菌機制為干擾II、IV拓撲異構 酶。拓撲異構酶是控制DNA拓撲和DNA復制、修復和轉錄中的關鍵酶。莫西沙星口服吸收 良好，且不易產生耐藥性，在體內活性高。臨床上用于治療呼吸系統感染、生殖系統感染、皮 膚軟組織感染等。
[0012] 發明人經過大量實驗發現，將本發明的A組分（即阿莫西林）、B組分（即選自左 氧氟沙星及其藥學上可接受的鹽、莫西沙星及其藥學上可接受的鹽中的一種或兩種以上物 質的組合物）和C組分（即選自沃諾拉贊及其藥學上可接受形式中的一種或兩種以上物質 的組合物）進行聯合使用，該三種組分相互產生了協同作用，使得組合物的抗胃幽門螺旋 桿菌的作用得到顯著增強，并且不良反應少。
[0013] 本發明中，優選的方案為所述藥學上可接受形式的沃諾拉贊為：沃諾拉贊的鹽或 堿形式；進一步優選的藥學上可接受形式的沃諾拉贊為富馬酸沃諾拉贊。
[0014] 本發明中，優選的方案為所述藥物組合物包括按照重量份計的如下組分:A組分 125-500份、B組分300-500份和C組分5-20份。
[0015] 本發明中的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物劑型為注射劑、粉針劑、片劑、緩釋 劑、顆粒劑、膠囊劑和緩釋微丸中的一種。在不同劑型的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物 中，所述A組分、B組分和C組分的總重量占整個藥物組合物重量的0. 1-99 % ;進一步優選 的方案為所述A組分、B組分和C組分的總重量占整個藥物組合物重量的1-60%。
[0016] 本發明中，優選的方案為所述藥物組合物為片劑，所述藥物組合物還包括片劑用 輔料。其中輔料包括但不限于：粘合劑，例如明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙甲 纖維素；填充劑，例如乳糖、甘露醇、微晶纖維素、玉米淀粉、預膠化淀粉、山梨醇；潤滑劑， 例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮；或藥學上接受的PH調節劑，諸如 富馬酸、檸檬酸。進一步優選的方案是該片劑形式的藥物組合物由按照重量份計的如下組 分制成：沃諾拉贊10份、阿莫西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纖維素65份、一水乳糖 350份、聚維酮30份、低取代羥丙基纖維素20份和硬脂酸鎂5份。
[0017] 本發明還提供該片劑形式的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物的制備方法，其包括 如下步驟：按照配方量稱取好各組分，混合均勻，然后采用濕法制粒，干燥，壓片，即得。
[0018] 本發明中，優選的方案為所述抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物為注射劑，所述藥 物組合物還包括注射用水和NaCl。根據需要，該注射劑形式的藥物組合物中還可以添加防 腐劑、緩沖劑等注射劑的常用添加劑。進一步優選的是該注射劑形式的藥物組合物由按照 重量份計的如下組分制成：沃諾拉贊50份、阿莫西林500份、莫西沙星100份、NaCl 450份 和注射用水，在該注射劑形式的藥物組合物中所述阿莫西林的質量體積濃度為lg/L。
[0019] 本發明還提供該注射劑形式的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物的制備方法，其包 括如下步驟：按照配方量稱取好各組分，將NaCl溶解在注射用水中，然后加入A組分、B組 分和C組分并攪拌至完全溶解，然后過濾至澄明，灌封、滅菌，即得。
[0020] 本發明的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物，可在制備用于治療由胃幽門螺旋桿菌 引起的慢性胃炎、消化性潰瘍、和胃粘膜相關淋巴組織淋巴瘤等疾病的藥物中的應用。
[0021] 與現有技術相比，本發明具有如下優點：本發明的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合 物，通過對A組分、B組分和C組分的成分及其配比的選擇，使得三者產生了協同作用，使得 藥物組合物的整體抗胃幽門螺旋桿菌作用增強，并且不良反應少；同時，本發明的抗胃幽門 螺旋桿菌的藥物組合物，其各種劑型形式的制備方法簡單、便于工藝生產；此外，本發明的 抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物，可以用于治療胃幽門螺旋桿菌引起的慢性胃炎、消化性 潰瘍和胃粘膜相關淋巴組織淋巴瘤等疾病。
[0022] 下面結合【具體實施方式】對本發明進行詳細說明。
【具體實施方式】
[0023] 實施例1
[0024] 一種片劑形式的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物，其由按照重量份計的如下組分 制成：沃諾拉贊10份、阿莫西林50份、左氧氟沙星100份、微晶纖維素65份、一水乳糖350 份、聚維酮30份、低取代羥丙基纖維素20份和硬脂酸鎂5份。其制備方法包括如下步驟： 按照配方量稱取好各組分，混合均勻，然后采用濕法制粒，干燥，壓片，即得。
[0025] 實施例2
[0026] 一種注射劑形式的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物，其由按照重量份計的如下組 分制成：沃諾拉贊50份、阿莫西林500份、莫西沙星100份、NaCl 450份和注射用水，在該 注射劑形式的藥物組合物中所述阿莫西林的質量體積濃度為lg/L。其制備方法包括如下步 驟：按照配方量稱取好各組分，將NaCl溶解在注射用水中，然后加入沃諾拉贊、阿莫西林和 莫西沙星并攪拌至完全溶解，然后過濾至澄明，灌封、滅菌，即得。
[0027] 實施例3
[0028] 一種緩釋微丸形式的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物，其由按照重量份計的如下 組分制成：
[0029] 丸芯處方：沃諾拉贊20份、阿莫西林50份、左氧氟沙星150份、微晶纖維素15份、 羥丙基甲基纖維素5份、水250份；
[0030] 包衣處方：25%的乙基纖維素水分散液185份，水122份。
[0031] 其制備方法為：分別將微晶纖維素、沃諾拉贊、阿莫西林、左氧氟沙星預先粉碎過 100目篩，按丸芯處方稱取，混合均勻，羥丙甲基纖維素水溶液做粘合劑，制微丸，將其于 50~60°C干燥，選20~30目的小丸，備用；
[0032] 將制備且選好的微丸，置流化床中，采用底噴方式，通過熱空氣懸浮流化，進風溫 度為55°C，料床溫度控制30°C時，調節蠕動泵使其按每分鐘5g漿液的速度提供包衣液，霧 化壓力2bar，開始對流化的小丸連續噴漿，噴漿結束后，降低風量，使微丸于微沸狀態下于 40°C干燥片刻。取出后置于40°C烘箱中干燥24小時，增重約18%，測定含量，即得。
[0033] 實施例4
[0034] 一種片劑形式的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物，其由按照重量份計的如下組分 制成：富馬酸沃諾拉贊5份、阿莫西林200份、左氧氟沙星100份、莫西沙星200份、微晶纖 維素125份、一水乳糖600份、聚維酮30份、低取代羥丙基纖維素20份和硬脂酸鎂10份。 其制備方法包括如下步驟：按照配方量稱取好各組分，混合均勻，然后采用濕法制粒，干燥， 壓片，即得。
[0035] 實施例5
[0036] -種片劑形式的抗胃幽門螺旋桿菌的藥物組合物，其由按照重量份計的如下組分 制成：沃諾拉贊50份、阿莫西林500份、左氧氟沙星500份、微晶纖維素465份、一水乳糖 1050份、聚維酮