一種含有伊曲茶堿的藥物組合物及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物組合物及其用途，具體的說涉及一種含有伊曲茶堿的藥物組 合物及其用途，屬于醫藥領域。
【背景技術】
[0002] 帕金森氏病又稱震顫麻痹，是中老年人最常見的中樞神經系統變性疾病。震顫是 指頭及四肢顫動、振搖，麻痹是指肢體某一部分或全部肢體不能自主運動，包括運動障礙、 震顫和肌肉僵直。隨著我國逐漸進入人口老齡化社會，其發病率近年來也是逐年升高，發病 率隨年齡增長而逐漸增加。其發病年齡一般在50~65歲開始，，60歲發病率約為1%。，70 歲發病率達3%。~5%。，我國目前大概有170多萬人患有這種疾病。資料顯示，帕金森氏病 發病人群中男性稍高于女性，迄今為止臨床上尚無根治方法可以使變性的神經細胞恢復， 對本病的治療均為對癥治療。
[0003] 關于帕金森病的發病機制尚無定論，目前較公認的學說為"多巴胺學說"和"氧化 應激說"。前者指出DA合成減少使紋狀體DA含量降低，黑質-紋狀體通路多巴胺能與膽 堿能神經功能平衡失調，膽堿能神經元活性相對增高，使錐體外系功能亢進，發生震顫性麻 痹。后者解釋了黑質多巴胺能神經元變性的原因，即在氧化應激時，患者DA氧化代謝過 程中產生大量H 2O2和超氧陰離子，在黑質部位Fe2+催化下，進一步生成毒性更大的羥自由 基，而此時黑質線粒體呼吸鏈的復合物I活性下降，抗氧化物（特別是谷胱甘肽）消失，無 法清除自由基，因此，自由基通過氧化神經膜類脂、破壞DA神經元膜功能或直接破壞細胞 DNA，最終導致神經元變性。谷氨酸、天冬氨酸以及甘氨酸濃度的升高被認為是引起神經細 胞產生自由基的原因。因此，谷氨酸受體拮抗劑類藥物曾被認為是治療帕金森病較有前途 的藥物。
[0004] 目前臨床上對于帕金森病的藥物治療常用復方左旋多巴或左旋多巴與其他輔助 藥物聯合治療。左旋多巴是多巴胺的代謝前體，可以通過血腦屏障，進入基底節后經脫羧 而成多巴胺，起著補充多巴胺神經遞質缺乏的作用。但在應用左旋多巴治療2~5年后， 半數以上的病例開始體驗到藥效的波動性（開-關效應）。每次服藥后癥狀改善持續的時 間愈來愈短，附加出現的動作困難的多動現象，使病人經常在嚴重的動作缺失與無法控制 的多動狀態之間來回擺動。左旋多巴臨床上與周圍脫羧抑制劑卡比多巴合用后可降低左旋 多巴需用的劑量，并顯著減少不良反應（惡心，心悸，面部潮紅）。近年來，DA受體激動 劑是目前發展最快的ro治療藥物。目前臨床使用的DA受體激動劑可分為兩大類：（1)麥 角類DA受體激動劑：溴隱亭、培高利特、麥角乙脲（lisuride)、卡麥角林（cabergoline); (2)非麥角類DA受體激動劑：R比貝地爾（雙哌喃啶，泰舒達，piribedil，trastal)、葛根素 (1'〇卩：[11；[1'016,31(&卩101468，1^(>)11丨卩）、普拉克索（卩四111丨卩6叉016，]\1;[四卩6叉/3丨;1^'01)等。0八受 體激動劑在延緩開關效應方面顯示了較好的療效，但其嚴重的不良反應使得其臨床應用受 到限制。因此，目前已上市的帕金森病治療藥仍不能滿足臨床需求，在整個治療過程中，沒 有一種單一的治療方法完全有效，因此應根據疾病不同階段及病情的嚴重程度進行針對性 治療。
[0005] 伊曲茶堿是一種目前作用最強的新的A2a受體拮抗劑，能通過改變神經元的活動 而改善ro患者的運動機能，能明顯縮短關期，延長開期，且耐受性和安全性良好。臨床試驗 結果顯示可顯著降低左旋多巴治療的劑末現象，用于治療ro和改善ro初期的運動障礙。在 靈長類動物帕金森病模型中，其可改善其運動不能癥狀。給由MPTP誘導的帕金森病狨猴口 服其，可劑量依賴性的逆轉其運動無能，其綜合運動能力已有改善，且無異常運動。在相同 的帕金森病模型中，其對左旋多巴或選擇性Dl和D2受體激動劑聯用，可增強這些擬多巴胺 藥物的抗帕金森病作用，尤其是與左旋多巴和喹吡羅聯用，在獼猴帕金森病模型中，其與左 旋多巴和芐絲肼聯用，可增強左旋多巴改善運動的藥效，且并不加劇運動障礙癥狀。以上運 用帕金森病動物模型的研宄結果表明，其的使用可以減少左旋多巴的用量，從而可以防止 或延遲運動障礙的發生。在2期與3期臨床試驗中伊曲茶堿與左旋多巴及其它抗帕金森藥 物聯用于那些癥狀得不到很好控制的患者，該藥表現出的安全性與有效性均達到了申報需 求。另外，單用其可對該疾病進行早期治療。它可單純用于治療早期ro癥狀，也可治療ro 患者的精神癥狀，如焦慮、抑郁等，還能逆轉抗精神病藥物引起的木僵。葛根素是從豆科植 物野葛根中提取的一種單一成份黃酮苷，具有活血化瘀、改善微循環、擴張冠狀動脈和腦血 管、降低心肌耗氧量等作用，其制劑葛根素注射劑臨床用于治療心腦血管疾病及視網膜血 管病、眼底病及突發性耳聾等。
[0006] 目前的神經退行性疾病治療藥物特別是帕金森治療藥物中未發現伊曲茶堿與葛 根素的組合物藥物。
【發明內容】
[0007] 為了解決現有神經退行性疾病治療藥物在臨床應用中的缺點，特別是帕金森治療 藥物存在副作用大，治療成本高的缺陷，本發明提供治療效果確切，副作用更小的用于帕金 森治療的藥物組合物。
[0008] 本發明通過下述技術方案實現本發明的目的：
[0009] -種治療神經退行性疾病的藥物組合物，其含有如下有效量的藥物活性成分：
[0010] 1)伊曲茶堿；
[0011] 2)葛根素。
[0012] 作為本發明所優選的一種實施方式，上述所述的藥物組合物中，伊曲茶堿與葛根 素的重量比為1:10-500,進一步優選為1:50-100。
[0013] 本發明的藥物組合物可以制備成口服制劑用于帕金森病的治療，藥物制劑可以為 其片劑、緩控釋片劑、膠囊劑、顆粒劑。所述片劑含有一種或多種如下輔料：淀粉、糊精、低取 代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，微晶纖維素，羥丙基纖維素，淀粉漿乳糖、甘露醇、微粉硅膠、交 聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮。所述膠囊劑或顆粒劑含有一種或多種如下輔料： 可壓性淀粉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、微粉硅膠。所述緩釋劑或控釋劑含有 一種或多種如下輔料：可壓性淀粉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、微粉硅膠、卡 波姆，海藻酸鈉、海藻酸鈣，甲殼素。
[0014] 按照本發明所提供的藥物組合物制備成的藥物劑型中，所述制劑中每一制劑單位 含有伊曲茶堿的有效量為0. lmg-50mg，含有葛根素的有效量為5mg-500mg。
[0015] 本發明的目的之二是公開上述藥物組合物用于制備治療神經性退行疾病藥物的 用途，特別是制備治療帕金森癥的藥物中的用途。本發明藥物組合物提供了一種治療神經 退行性疾病特別是帕金森病的新的治療藥物和治療方法，打破了神經退行性疾病特別是帕 金森病臨床治療必須使用左旋多巴的金規則。
[0016] 通過實施例9可以看出，本發明的組合物復方高組和組合物復方低組在治療帕金 森病時，從細胞形態上，神經元數目明顯提高，小膠質細胞數明顯降低；從大鼠行為學上，帕 金森癥狀明顯改善。組合物對帕金森病治療效果顯著優于伊曲茶堿單藥以及葛根素單藥治 療帕金森病的效果，伊曲茶堿與葛根素存在顯著的協同作用。
[0017] 通過實施例9可以看出，本發明的組合物在治療左旋多巴致異動性大鼠有顯著治 療作用，并在治療過程中表現出組合物具有神經保護以及降低單藥不良反應作用，提示組 合物在治療其它神經退行性疾病有明顯作用。
[0018] 本發明所提供的一種治療神經退行性疾病特別是帕金森病的新的治療藥物和治 療方法，打破了神經退行性疾病特別是帕金森病臨床治療必須使用左旋多巴的金規則，降 低了神經退行性疾病特別是帕金森治療過程中藥物治療帕金森病的副作用，降低了該類疾 病治療成本，具有良好的醫學應用前景。
[0019] 本發明將伊曲茶堿與葛根素的組合物用于治療神經退行性疾病特別是帕金森病， 取得了意想不到的效果。藥物組合物能夠顯著改善帕金森病的病情，并對對于左旋多巴不 耐性的帕金森病患者有顯著療效。組合物在神經保護、降低多巴胺受體激動劑單獨用藥時 的不良反應方面也有重要作用，暗示本組合物亦可用于其他以神經元機能退化的神經退行 性疾病。本發明所提供的組合物在治療帕金森病時，具有以下優勢：
[0020] 1.本發明提供了一種治療神經退行性疾病特別是帕金森病的新的治療藥物和治 療方法，其打破了神經退行性疾病特別是帕金森病臨床治療必須使用左旋多巴的金規則， 可以為臨床上帕金森病的治療提供一種新的用藥選擇。
[0021] 2.本發明所述的伊曲茶堿與葛根素組成的藥物組合物可以顯著改善臨床上的帕 金森癥狀，升高神經元的數目，兩種藥物在治療帕金森病體現出顯著的協同作用。更難能可 貴的是，兩種藥物組合后可以對左旋多巴致異動性大鼠起到顯著的治療作用，且治療過程 中表現出組合物具有神經保護以及降低單藥不良反應作用，這表明，兩種藥物組合后可以 對存在開關效應的患者具有積極的治療效果，并且暗示組合物在治療其它神經退行性疾病 有明顯作用。
[0022] 3.兩種藥物組合后降低了伊曲茶堿治療帕金森病的治療劑量，從而顯著降低其藥 物的副作用，使得帕金森病的治療成本大大降低，并同時提高了患者的依從性。
【具體實施方式】
[0023] 現通過如下實施例進一步說明本發明的組合物及其制備方法以及治療效果，但本 發明的保護范圍并不限于實施例。
[0024] 制劑實施例部分
[0025] 實施例1伊曲茶堿葛根素緩釋片
[0026] 伊曲茶堿 0.5g 葛根素 250g 淀粉 25g 海藻酸鈉 35g 低取代羥丙基纖維 5g 素 60%乙醇 適量 硬脂酸鎂 Ig 制得 1000 片
[0027] 制備工藝：稱取處方量的伊曲茶堿，葛根素，淀粉，海藻酸鈉和低取代羥丙基纖維 素混合均勻。另取適宜量的60%乙醇，加入于混