針對日本腦炎、麻疹、腮腫以及風疹的疫苗接種的制作方法
【專利說明】針對日本腦炎、麻疹、腮腫以及風疹的疫苗接種
[0001] 本發明涉及一種針對日本腦炎（JE)、麻瘆、腮腫以及風瘆進行疫苗接種的方法，該 方法包括共給予JE、麻瘆、腮腫以及風瘆抗原。
[0002] 麻瘆是一種由麻瘆病毒屬的副粘病毒引起的疾病。在發展中國家的兒童中麻瘆感 染具有災難性，其中死亡率可高達2%至15%。肺炎是由麻瘆引起的最常見的嚴重并發癥， 并且與數量最多的麻瘆相關死亡相關聯。皮瘆是強烈的并且常常是出血性的；它在顯著的 脫皮后得以消退。粘膜的炎癥導致口腔炎和腹瀉。當疾病感染大腦時會有其他嚴重的并發 癥。麻瘆是一種用疫苗可以預防的疾病。
[0003] 聰腫是一種由聰腺炎病毒屬的副粘病毒引起的疾病。在聰腫（mumps)的不同體征 和癥狀中，腮腺炎癥（parotidis)(唾液腺的炎癥）是最典型的，它是在接觸該病毒后的16 至18天內發展。受試者表現出發熱、頭痛和肌肉痛。在男性中可能會存在諸如睪丸炎（與 嬰兒相比，當病毒感染成人時更為常見）的并發癥，并且在女性中會存在不孕以及乳腺炎 的并發癥。腮腫是一種用疫苗可以預防的疾病。
[0004] 風瘆是一種由風瘆病毒屬的披膜病毒引起的疾病。通常，在接觸病毒后會在2周 內在臉上和頸上出現皮瘆。腺體的體積增加，并且受試者經歷發熱、不適、以及結膜炎。風 瘆被認為是一種良性疾病，但包括腦損傷的并發癥可能在一些受試者中發生。風瘆是一種 用疫苗可以預防的疾病。
[0005] 麻瘆、腮腫以及風瘆是可以通過單一給予一種減毒活的麻瘆、腮腫以及風瘆組合 疫苗來預防，該組合疫苗統一以術語MMR疫苗指定。
[0006] 日本腦炎（JE)是一種由黃病毒引起的疾病。這是一種蚊媒病，在東南亞許多國家 中呈季節性和地方性流行，其中有三十億人生活在病區。雖然多數感染是亞臨床的，但JE 感染可以引起與中樞神經系統炎癥相關聯的發燒疾病。在易感亞洲人中，在250例JE感染 中僅有一例是有癥狀的；20% -30%的病例是致命的并且30% -50%的存活者經歷神經病 學的或精神病學的后遺癥。JE主要影響兒童和青少年，但成人病例也偶然有報道。
[0007] JE是一種用疫苗可以預防的疾病，并且當前在使用一些JE疫苗，包括減毒活JE疫 苗和滅活JE疫苗。在歷史上小鼠腦衍生的滅活JE疫苗（MBDV)是標準護理中的JE疫苗。 它們包括中山（Nakayama)或北京-IJE病毒株，所述病毒株是在小鼠腦中生長并從此處純 化并且是用例如福爾馬林進行滅活。滅活的MBDV疫苗是在亞洲一些國家生產的，例如泰國 和韓國（綠十字公司（Green Cross Corporation))。由拜肯（Biken)(大阪大學，日本）制 造的基于MBDV中山的且名為JE-VAXl^疫苗也授權給賽諾菲巴斯德（斯威沃特，PE，美國） 并由其配給。
[0008] 這些MBDV疫苗通常是根據初免-加強疫苗接種方案來給予的，該方案包括：初次 免疫，該初次免疫由順序給予兩到三個劑量組成以用于充足的抗體應答；在最后一次初劑 量后大約一年或二年后的加強給予，以維持長期免疫性。典型的三個劑量初次免疫包括在 DO時的第一劑量、在大約D7時的第二劑量、以及在大約D28時的第三劑量。還已提出縮短 的兩劑量的時間安排，相距14和28天。
[0009] 基于中和抗體的保護的血清學關聯被接受，并且被推薦用于JE疫苗的評估和許 可；使用50%噬斑減少中和試驗（PRNT5tl)，1:10的閾值被JE專家團體接受作為保護性免 疫的依據。這種保護關聯已經被衛生當局接受以用于兩種新疫苗（來自Intercell的 Ixiarot',以及來自賽諾菲巴斯德的JE-CV，IM〇JEV"的許可。
[0010] 在極早期麻瘆是危及生命的疾病的國家中，根據國家疫苗接種計劃在12個月大 之前嬰兒被很好地接種對抗麻瘆的麻瘆疫苗，并且在他們兩歲時，他們可以接受MMR以用 于獲得針對腮腫和風瘆的保護。在JE為地方性高發疾病的國家中，令人希望的也是對嬰兒 接種疫苗來對抗該疾病。
[0011] 在曾（Tseng)等人在《臺灣兒科學報》（Taiwan Acta Paediatrica) (1999) 40 (3) : 161中報道的臨床研宄已經比較了小鼠腦衍生的滅活JE疫苗（基于中山的 MBDV)和MMRII (默克公司）相伴地或先后相隔6周給予至大約15個月大的兒童時的免疫 原性。曾等人推斷在這兩個組之間不存在顯著差異。
[0012] 另一個在蓋喬廉（Gatchalian)等人《疫苗》Vaccine (2008) 26:2234中報道的臨床 研宄已經顯示麻瘆疫苗連同減毒活JE疫苗的相伴給予在不滿12個月大的嬰兒中是可行并 且有效的。然而，這些發現不能被外推為相伴給予MMR疫苗與JE疫苗的組合，因為腮腫和 風瘆抗原的免疫原性不能從蓋喬廉等人的研宄中預測出，并且在不同的背景下，麻瘆組分 的免疫原性和JE疫苗的免疫原性可以改變。負干擾的風險一直與一些抗原的相伴給予相 關聯，除非證明是相反的。事實上，在相伴疫苗接種中，即使疫苗被分開給予，例如將它們各 自在不同部位注射，不同的疫苗藥劑仍然存在著不相容的可能性。該免疫系統可能被過分 刺激或抑制，并且由此不會充分地或最優地對疫苗接種進行應答。
[0013] 在諸如新加坡、臺灣、香港和馬來西亞的國家中MMR和JE疫苗的相伴給予是令人 希望的，其中不再開具在12個月大之前進行麻瘆疫苗接種的處方并且由12-18個月時的 MMR疫苗接種所替代。將JE疫苗接種添加至已經繁多的童年疫苗接種時間安排中增加了醫 療保健的復雜性，并且引出了具體問題，諸如對已經就位的當前時間安排的順應性，在世界 上那些醫療保健的定期可得性難以獲得的區域中尤為如此。不幸的是，這些相同的區域是 JE威脅特別嚴重的地方。因此，希望相伴給予改進的JE疫苗（不是小鼠腦衍生的）和MMR 疫苗從而增強與推薦疫苗接種時間安排的順應性。
[0014] 現在已經顯示減毒活麻瘆-腮腫-風瘆（MMR)疫苗和日本腦炎（JE)疫苗（包括 減毒活JE病毒或在細胞培養物上生長并被滅活的JE病毒）可以按照相伴方式在大約一歲 時安全地給予，并且這些麻瘆、腮腫、風瘆和JE病毒各自的免疫原性不次于當順序地給予 這兩種疫苗時針對四種病毒的每一個所觀察到的免疫原性。
[0015] 這是為什么本發明涉及以下內容的原因：
[0016] 1) -種MMR疫苗，用于在誘導針對日本腦炎的保護性免疫應答的方法中使用，該 方法包括向一位有需要的患者共給予該MMR疫苗與一種JE疫苗，該JE疫苗是一種減毒活 JE疫苗或一種細胞培養物衍生的滅活JE疫苗。
[0017] 2) -種JE疫苗，該JE疫苗是一種減毒活JE疫苗或一種細胞培養物衍生的滅活 JE疫苗，用于在誘導針對麻瘆、腮腫以及風瘆的保護性免疫應答的方法中使用，該方法包括 向一位有需要的患者共給予該JE疫苗與一種MMR疫苗。
[0018] 3) -種MMR疫苗，用于在誘導針對麻瘆、腮腫以及風瘆的保護性免疫應答的方法 中使用，該方法包括向一位有需要的患者共給予該MMR疫苗與一種JE疫苗，該JE疫苗是一 種減毒活JE疫苗或一種細胞培養物衍生的滅活JE疫苗。
[0019] 4)-種JE疫苗，該JE疫苗是一種減毒活JE疫苗或一種細胞培養物衍生的滅活 JE疫苗，用于在誘導針對日本腦炎的保護性免疫應答的方法中使用，該方法包括向一位有 需要的患者共給予該JE疫苗與一種MMR疫苗。
[0020] 5)-種MMR疫苗，用于在誘導針對麻瘆、腮腫、風瘆以及日本腦炎的保護性免疫應 答的方法中使用，該方法包括向一位有需要的患者共給予該MMR疫苗與一種JE疫苗，該JE 疫苗是一種減毒活JE疫苗或一種細胞培養物衍生的滅活JE疫苗。
[0021] 6) -種JE疫苗，該JE疫苗是一種減毒活JE疫苗或一種細胞培養物衍生的滅活 JE疫苗，用于在誘導針對麻瘆、腮腫、風瘆以及日本腦炎的保護性免疫應答的方法中使用， 該方法包括向一位有需要的患者共給予該JE疫苗與一種MMR疫苗。
[0022] 以一種類似方式，本發明涉及：
[0023] 7)減毒活麻瘆病毒、減毒活腮腫病毒以及減毒活風瘆病毒用于在一種保護個體免 于麻瘆、腮腫以及風瘆的MMR疫苗的制造中的用途，所述MMR疫苗被預期用于在誘導針對日 本腦炎的保護性免疫應答的方法中使用，該方法包括向一位有需要的患者共給予該MMR疫 苗與JE疫苗，該JE疫苗是一種減毒活JE疫苗或一種細胞培養物衍生的滅活JE疫苗。
[0024] 8)減毒活麻瘆病毒、減毒活腮腫病毒以及減毒活風瘆病毒用于在一種保護個體免 于麻瘆、腮腫以及風瘆的MMR疫苗的制造中的用途，所述MMR疫苗被預期用于與一種JE疫 苗一起被共給予至一位有需要的患者，該JE疫苗是一種減毒活JE疫苗或一種細胞培養物 衍生的滅活J