用于敏感性和牙齒疼痛的口用凝膠的制作方法
【專利說明】用于敏感性和牙齒疼痛的口用凝膠
[0001] 發明背景 牙齒疼痛最通常由對牙齒的結構損害引起，其中通常被牙質和牙釉質良好保護的牙 齒的神經暴露于外部刺激，例如作為齲齒、有裂縫的牙齒、暴露的牙根或牙釉質的腐蝕的結 果，以及由牙齦疾病、膿腫或碰撞引起。牙疼的嚴重性范圍可從慢性和輕微到急劇和極痛 苦。疼痛可通過咀嚼或冷或熱加重。未經牙齒檢查，患者可能不能鑒定疼痛的起因。當前 的癥狀治療包括藥用止痛劑（非留體抗炎藥，例如阿司匹林、布洛芬或對乙酰氨基酚）、含 有利多卡因或苯佐卡因的局部凝膠麻醉劑和/或麻醉藥例如可待因，但是這些藥物各自具 有它們自身的限制，在于沒有處方它們可能不能得到，可能不具有立即的效果，和/或可具 有不期望的副作用。家用藥物可提供疼痛的暫時緩解，但是不會在牙齒上保留延長的時間， 并且通常不提供活性成分的受控遞送或持久的疼痛減輕。
[0002] 需要治療牙齒疼痛的改進的方法，其解決各種類型的疼痛，例如來自空洞以及來 自牙齒過敏的疼痛，并且其提供立即和持久的疼痛減輕。
[0003] 發明概述 在第一方面，本發明提供一種新的局部"留存型（leave on)"凝膠制劑，其允許向受影 響的牙齒持久遞送疼痛-減輕草本提取物。
[0004]本發明的口腔可接受的止痛"留存型"凝膠制劑在口腔可接受的凝膠基質中包 含止痛油的混合物，所述混合物包含（a) 丁香油和/或丁香酚、（b)冷卻劑，例如，選自薄 荷醇、薄荷油、薄荷酯、薄荷基氧基（menthoxy)鏈烷醇和對-薄荷烷甲酰胺（例如，N-乙 基-對-薄荷烷-3-甲酰胺）和它們的混合物；和（c)樟腦，所述凝膠基質包含陰離子聚 合物和堿性氨基酸（例如精氨酸），在施用后所述制劑提供止痛油混合物的持久釋放。在一 個實施方案中，凝膠基質包含 a. 聚（丙烯酸），例如，卡波姆均聚物類型B，例如，Carbopol?974P NF ; b. 甲基乙烯基醚/馬來酸酐（PVM/MA)共聚物； c. 丙二醇； d. 非離子表面活性劑，其選自泊洛沙姆、聚山梨酸酯和它們的混合物； e. 堿性氨基酸，例如，精氨酸，例如，其量足以中和陰離子聚合物； f. 水；和 g. 任選的增甜劑、矯味劑和/或防腐劑。
[0005]在其它方面，本發明提供制備所述制劑和使用所述制劑以減輕牙齒疼痛的方法。 意外地發現這些油彼此組合更有效作為止痛劑，可能是因為它們影響不同的受體。制劑呈 現一些挑戰，由于口腔基本上為含水環境，并且止痛油僅可較差的溶于水中，但是提供的結 構化的制劑得到穩定的制劑以及在施用后有效和持久釋放止痛油。
[0006] 由下文提供的詳細描述，本發明的適用性的其它領域將變得顯而易見。應理解的 是，雖然指示本發明的優選的實施方案，但是詳細描述和具體實施例旨在僅為說明的目的， 不旨在限制本發明的范圍。
[0007] 發明詳述 優選實施方案的以下描述僅為舉例說明的性質，絕不打算限制本發明、其應用或用途。
[0008] 本文使用的術語"有效量"指提供抗敏感性或疼痛減輕效果所需的止痛油的量。牙 齒疼痛可為齲齒、有裂縫的牙齒、暴露的牙根或牙釉質的腐蝕的結果，以及由于牙齦疾病、 膿腫或碰撞。
[0009] 在一些實施方案中，在第一實施方案中，本發明提供一種口腔可接受的局部止痛 凝膠（制劑1)，所述凝膠在口腔可接受的凝膠基質中包含口腔可接受的局部止痛凝膠，所 述局部止痛凝膠包含止痛油的混合物，所述混合物包含（a) 丁香油和/或丁香酚、（b)冷 卻劑和（C)樟腦，所述凝膠基質包含陰離子聚合物和堿性氨基酸，在施用于牙齒之后制劑 提供止痛油混合物的持久釋放。
[0010] 例如，本發明提供例如 1.1.制劑1，其中在向牙齒施用制劑后，所述凝膠基質提供止痛草木植物油的持久釋 放，達至少3分鐘，例如，至少5分鐘，例如，至少10分鐘，例如，至少20分鐘的時間段。
[0011] 1. 2.制劑1或1. 1，其中所述止痛油的混合物占制劑的1-10重量％，例如，約5%。
[0012] 1.3.前述制劑中的任一種，其中（a)與（b)與（c)的比率為70-100:5-15:5-15， 例如，約 8:1:1-約 10:1:1。
[0013] 1. 4.前述制劑中的任一種，其中所述止痛油的混合物包含70-100:5-15:5-15,例 如，約8:1:1-約10:1:1比率的丁香酚或丁香油：薄荷醇：樟腦。
[0014] 1. 5.前述制劑中的任一種，其中所述冷卻劑為TRMP8熱感受器激動劑，例如，選 自薄荷油、薄荷醇、薄荷基氧基鏈烷醇（例如，3-(1-薄荷基氧基）-2-甲基丙-1，2-二醇、 3-(1-薄荷基氧基）乙醇、3-(1-薄荷基氧基）丙-1-醇和3-(1-薄荷基氧基）丁-1-醇）、 薄荷酯（例如，乳酸薄荷酯和3-羥基丁酸薄荷酯）和對-薄荷烷3-甲酰胺（例如， N-乙基-對-薄荷烷-3-甲酰胺（WS-3)、（1R，2S，5R)-N_(4-甲氧基苯基）-對-薄荷 烷甲酰胺（WS-12)、（2S，5R)-N-[4-(2-氨基-2-氧代乙基）苯基]-對-薄荷烷甲酰胺、 N-環丙基-5-甲基-2-異丙基環己燒羰基甲酰胺（carbonecarboxamide)、3_(對-薄荷 烷-3-甲酰氨基）乙酸乙酯（WS-5)、（IR, 2S，5R)-N-(4-甲氧基苯基）-對-薄荷烷甲酰胺 (WS-12)、N-乙基-2, 2-二異丙基丁酰胺（WS-27)、N-環丙基-5-甲基-2-異丙基環己烷 甲酰胺、N-(l，1-二甲基-2-羥基乙基）-2, 2-二乙基丁酰胺（WS-116)、N-(4-氰基甲基苯 基）_對-薄荷烷甲酰胺和N-(2-(吡啶-2-基）乙基）-3-對-薄荷烷甲酰胺；例如N-乙 基-對-薄荷烷-3-甲酰胺）和它們的混合物。
[0015] 1. 6.前述制劑中的任一種，其中所述冷卻劑為薄荷醇。
[0016] 1.7.前述制劑中的任一種，其中所述堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸 (citrullene)、鳥氨酸、肌酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸。
[0017] 1. 8.前述制劑中的任一種，其中所述堿性氨基酸為精氨酸。
[0018] 1.9.前述制劑中的任一種，其中所述堿性氨基酸以足以部分或完全中和陰離子 聚合物的量存在，例如，4-12%，例如，約8%。
[0019] 1. 10.前述制劑中的任一種，其中所述陰離子聚合物為聚羧酸酯，例如，選自聚 (丙烯酸）（任選例如與聚烯基醚或二乙烯基二醇交聯）并且任選另外包含馬來酸酐或酸 與另一種可聚合的稀屬不飽和（ethylenically unsaturated)單體的1:4_4:1共聚物（例 如，甲基乙烯基醚/馬來酸酐（PVM/MA)共聚物），游離的或鹽形式。
[0020] I. 11.前述制劑中的任一種，其中所述凝膠基質包含一種或多種非離子表面活性 劑，例如，選自泊洛沙姆、聚