用于治療免疫病癥的包含益生菌的組合物及其應用
【專利說明】
[0001 ] 本申請是分案申請，其原申請的國際申請號是PCT/IB2011/000490，國際申請日是 2011年3月7日，中國國家申請號為201180019385. 0,進入中國的日期為2012年10月16 日，發明名稱為"用于治療免疫病癥的包含益生菌的組合物"。
技術領域
[0002] 本發明涉及用于治療與免疫系統的改變有關的病癥的含益生菌的組合物。特別 是，本發明涉及使用選定的益生菌在制備用于治療特應性皮炎等過敏癥的組合物中的應 用。
【背景技術】
[0003] 眾所周知，特應性皮炎（為簡便起見以下稱為AD)是一種慢性的復發性皮膚病癥， 該病始于新生兒時期或兒童期，并且可能持續到成年。因此，將AD的階段劃分為新生兒期、 嬰幼兒期和成人期。AD是一種炎性皮膚病，與哮喘和過敏性鼻炎類似，其與產生白細胞介 素-4(IL-4)和白細胞介素-5(IL-5)的T淋巴細胞的局部浸潤有關。
[0004] 眾所周知，IL-4調節輔助性T細胞2(Th2)的表型的發展，隨后導致免疫球蛋白 (Ig)超量產生和嗜酸性粒細胞增多。在80%~90%的患有特應性皮炎的患者中顯示出血 漿IgE水平升高，并且對食物和吸入性過敏原的皮膚測試呈陽性。
[0005] AD是基于遺傳因素和免疫因素的，盡管有大量的外部因素可以改變其表達。在 60%的AD的情況中，可能表現出特應性過敏家族史；換言之，如果父母一方具有特應性過 敏的體質，那么存在60%的可能性子女將具有特應性過敏癥。
[0006] 特應性過敏癥（atopy)是在接觸、攝入、接種或吸入過敏原后發展局部過敏反應 的遺傳易感性。
[0007] AD的病因學中要考慮的免疫因素是：對食物過敏、接觸過敏原和刺激物而誘發的 過敏、氣源性致敏原誘發的過敏以及免疫調節異常。
[0008] 在大量針對治療和/或預防過敏癥或皮膚炎癥、特別是針對治療特應性皮炎的治 療中，許多以藥物為基礎的治療非常突出。
[0009] 以藥物為基礎的治療存在一些限制其應用的禁忌癥。此外，這些藥物對于某些類 別的患者來說看起來似乎沒有良好的耐受性。
[0010] 然而，目前尚不存在具有絕對且明確的療效的治療。僅僅可能是針對過敏的發作 采取一些預防措施，或是在必要時采取一些補救措施來減輕惱人的癥狀，例如皮膚瘙癢及 發紅。
[0011] 因而，仍然需要一種治療，其不會表現出對以藥物為基礎的治療的限制，而且能夠 應用于所有類別的患者。
[0012] 特別是，仍然需要一種治療，其能夠用于對抗過敏的發作和皮膚炎癥的發展，和/ 或減輕惱人癥狀，例如皮膚組織的發紅、瘙癢以及濕瘆。
[0013] 申請人在經過深入的研宄工作之后已經成功地選定了特定的益生菌菌株，從而針 對上述需求提供了答案。
【發明內容】
[0014] 本發明的主題是包含至少一種益生菌培養物的組合物，正如在所附的獨立權利要 求中所要求。
[0015] 本發明的主題還涉及至少一種益生菌培養物的應用，正如在所附的獨立權利要求 中所要求。
[0016] 本發明的其他優選實施方式將從隨后的詳細描述中通過實例的方式被闡明，因而 不會限制本發明的范圍。
[0017] 申請人將其目標設定為選定特定的細菌菌株以便于評估其對于患有中度或重度 AD的患者的臨床過程及生活質量的效果，并確定其對臨床及免疫學參數的影響。
[0018] 另外，申請人將其目標設定為選定能被患者耐受并能腸道定殖的特定細菌菌株。
[0019] 使用特應性皮炎（以下表示為AD)的標準化嚴重性指數（SCORAD指數=SCORing AtopicDermatitis)來評估對中度/重度AD的診斷。所述指數是本領域中的技術人員已 知的。
[0020] 已發現，本發明的細菌菌株具有很高的免疫調節效果，因而可用于治療與免疫系 統的改變有關的病癥。
[0021] 在進行深入的研宄工作之后，申請人從許多被測試的菌株中選定了以下的益生菌 菌株：
[0022] 1)唾液乳桿菌（LSOl)DSM22775,由意大利諾瓦拉的益生菌股份公司保藏于2009 年7月23日；
[0023] 2)短雙歧桿菌（BR03)DSM16604,由意大利諾瓦拉的益生菌股份公司保藏于2004 年7月20日；
[0024] 3)戊糖乳桿菌（LPSOl)DSM21980,由意大利諾瓦拉的益生菌股份公司保藏于 2008年11月14日；
[0025] 4)嗜熱鏈球菌（FP4)DSM18616,由意大利諾瓦拉的MofinSrl股份公司保藏于 2006年9月13日；
[0026] 5)干酪乳桿菌鼠李糖亞種（LR(M)DSM16605,由意大利諾瓦拉的益生菌股份公司 保藏于2004年7月20日；和
[0027] 6)嗜酸乳桿菌（LA02)DSM21717,由意大利諾瓦拉的益生菌股份公司保藏于2008 年8月6日。
[0028] 以上所列的培養物均根據布達佩斯條約保藏在德國的德國微生物菌種保藏中心 (DSMZ) 〇
[0029] 在本發明的上下文中，以上所列的益生菌的培養物可以是活細菌、死細菌或細胞 成分、細胞提取物或其裂解物的形式。
[0030] 在優選的實施方式中，所述組合物包含至少一種細菌培養物以用作能夠調節免疫 系統的免疫調節組合物。
[0031] 表述"免疫調節組合物"是指在能夠刺激/誘導免疫系統的若干響應的意義上能 夠調節免疫系統的組合物，例如，通過產生特定的細胞因子來干預使其更具反應性。
[0032] 有利的是，所述免疫調節組合物誘導免疫系統產生1型細胞因子。
[0033] 有利的是，細菌菌株和相應的細菌培養物已證明能夠改善臨床及免疫學參數。特 別是，已經觀察到其能夠完成以下各項：
[0034] 1)明顯改善SCORAD指數和DLQI;
[0035] 2)減少微生物移位（血漿LPS水平）并激活⑶8+T淋巴細胞；
[0036] 3)增大總調節性T淋巴細胞（Treg)的百分比及表達標記物TLR2-和TLR4的該淋 巴細胞的百分比；
[0037] 4)改善Thl/Th2 和Thl7/Treg的比率。
[0038] 因此，本發明的組合物（免疫調節組合物）能夠預防、減輕和/或治療與免疫系統 的改變有關的病癥，如過敏癥、特應性過敏癥、過敏性鼻炎、食物過敏、特應性皮炎、濕瘆、哮 喘或免疫缺陷。
[0039] 根據一個實施方式，本發明涉及包含至少一種益生菌培養物的組合物，或者作為 另一種選擇，由至少一種益生菌培養物構成的組合物，所述培養物選自包括唾液乳桿菌 (LSOl)DSM22775、短雙歧桿菌（BR03)DSM16604 和戊糖乳桿菌（LPSOl)DSM21980 的培養 物的組、或作為另一種選擇由它們構成的組。
[0040] 在優選的實施方式中，所述組合物包含唾液乳桿菌（LSOl)DSM22775和短雙歧桿 菌（BR03)DSM16604的培養物，或作為另一種選擇，所述組合物由它們構成。
[0041] 在優選的實施方式中，所述組合物包含以下培養物或作為選擇由以下培養物構 成：所述唾液乳桿菌（LSOl)DSM22775的培養物和所述短雙歧桿菌（BR03)DSM16604的培 養物并結合至少一種其他的培養物，該培養物選自包括以下菌株的組或作為選擇由以下菌 株構成的組：戊糖乳桿菌（LPSOl)DSM21980、嗜熱鏈球菌（FP4)DSM18616、干酪乳桿菌鼠 李糖亞種（LR04)DSM16605和嗜酸乳桿菌（LA02)DSM21717。
[0042] 在優選的實施方式中，所述組合物包含以下菌株的培養物或作為選擇由以下菌株 的培養物構成：唾液乳桿菌（LSOl)DSM22775、短雙歧桿菌（BR03)DSM16604和戊糖乳桿菌 (LPSOl)DSM21980。
[0043] 根據另一個優選的實施方式，本發明涉及使用至少一種益生菌的培養物來制備能 夠預防、減輕和/或治療與免疫系統的改變有關的病癥（例如過敏癥、特應性過敏癥、過敏 性鼻炎、食物過敏、特應性皮炎、濕瘆、哮喘或免疫缺陷）的組合物，所述培養物選自包括 唾液乳桿菌（LSOl)DSM22775、短雙歧桿菌（BR03)DSM16604和戊糖乳桿菌（LPSOl)DSM 21980的培養物的組，或作為選擇由其構成的組。
[0044] 根據另一個優選的實施方式，本發明涉及包含唾液乳桿菌（LSOl)DSM22775和短 雙歧桿菌（BR03)的所述培養物的組合物的應用、或作為另一種選擇由所述培養物構成的 組合物的應用。
[0045] 優選的是，本發明涉及所述唾液乳桿菌（LSOl)DSM22775培養物和所述短雙歧 桿菌（BR03)DSM16604培養物并結合至少一種其他培養物在制備用于預防和/或治療特 應性皮炎的組合物中的應用，所述至少一種其他培養物選自包括戊糖乳桿菌（LPSOl)DSM 21980、嗜熱鏈球菌（FP4)DSM18616、干酪乳桿菌鼠李糖亞種（LR014)DSM16605和嗜酸乳 桿菌（LA02)DSM21717 的組。
[0046] 根據另一個優選的實施方式，本發明涉及包含唾液乳桿菌（LSOl)DSM22775、短雙 歧桿菌（BR03)和戊糖乳桿菌（LPSOl)DSM21980的所述培養物的組合物（或作為另一種選 擇由所述培養物構成的組合物）的應用。
[0047] 有利的是，所述組合物包含重量比為1:3~3:1、優選1:1的唾液乳桿菌（LSOl) DSM22775和短雙歧桿菌（BR03)DSM16604的組合物（或作為另一種選擇，由其構成的組合 物）。
[0048] 有利的是，所述組合物包含重量比優選為1:1:1的唾液乳桿菌（LSOl)DSM22775、 短雙歧桿菌（BR03)DSM16604和戊糖乳桿菌（LPSOl)DSM21980的組合物（或作為另一種 選擇，由其構成的組合物）。
[0049] 本發明的細菌培養物可以被視為"活性組分"，其可以以預定的比例與生理學和/ 或藥學上可接受的賦形劑共混。
[0050] 為了增強其活性，該活性組分可以以根據本領域中的技術人員已知的技術制備的 固體狀態的組合物的形式系統施用，有利的是將其口服施用。
[0051 ] 在優選的實施方式中，所述組合物是凍干劑、