聚四氟乙烯共聚物乳液的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及氟化的聚合物乳液，更具體而言，涉及用于醫療應用的四氟乙烯共聚 物（TFE-共聚物）乳液。
【背景技術】
[0002] 聚四氟乙烯（PTFE)共聚物是本領域所熟知的。PTFE共聚物在許多工業領域具有 極大的用途，由于其惰性和生物相容性使其在醫療應用方面特別有用。
[0003] 盡管可用于許多方面，在溶液中使用PTFE共聚物用于醫療應用存在困難。水溶性 的PTFE共聚物由于在水性環境中不會那么惰性或者耐溶解因而它們不能用于許多醫療應 用。另一方面，不可溶于水的PTFE共聚物常常是疏水性的，這也存在問題。具體而言，用于 溶解這些類型的四氟乙烯共聚物的溶劑可能是高毒性的或者對活組織有害。因此，在體內 使用這類溶液可能不是一個理想的方案。
[0004] 此外，由于不溶性PTFE共聚物的疏水性，將這些共聚物與親水性治療劑進行混合 也存在困難，這是因為適于溶解PTFE共聚物的溶劑通常不適于溶解親水性試劑。用于將疏 水性試劑與PTFE共聚物進行混合的一種方式是形成膠體，例如乳液。然而，為了可用于醫 療應用，藥物乳液應當是動力學較穩定的。氟聚合物的極強疏水性使得在不使用表面活性 劑或助溶劑以控制化學和熱力學不穩定性的情況下難以形成穩定的乳液。事實上，聯合使 用表面活性劑和氟聚合物是形成PTFE乳液的常用途徑。然而，人們不了解如何能夠不使用 表面活性劑或助溶劑，特別是人們不知道如何能夠使用具有低毒性潛能的助溶劑或表面活 性劑。
[0005] 因此，本領域需要能夠在低危害的溶劑中配制聚四氟乙烯共聚物，和/或能夠將 親水性試劑與這些聚四氟乙烯共聚物進行混合。具體而言，本領域需要能夠在低毒性溶劑 中配制聚四氟乙烯共聚物，例如被FDA歸類為"具有低毒性潛能的溶劑（第III類溶劑）" 的那些溶劑。
[0006] 較好的是，人們希望能夠在不加入另一種組分（例如表面活性劑）的情況下形成 動力學穩定的含有氟聚合物的乳液，而其中聚合物材料本身用作生物相容的表面活性劑用 于包含親水性試劑的制劑。
【發明內容】
[0007] 本發明涉及一類氟化共聚物，例如PTFE共聚物，該共聚物可以溶于低毒性溶劑， 例如第ΠΙ類溶劑，并且該共聚物能夠形成穩定的溶劑包水（water-in-solvent)乳液，所 述乳液包含溶解于低毒性溶劑的氟化共聚物和溶解于水性溶劑的親水性試劑（例如，治療 劑），所述水性試劑例如水或鹽水。特別值得注意的是，本發明的氟化共聚物可在不存在額 外的表面活性劑或助溶劑的情況下形成動力學穩定的乳液。此外，根據本發明的四氟乙烯 共聚物（TFE)乳液可以與親水性試劑均勻地混合，使得發生微觀級別的混合（即，親水性試 劑相包含小于約500納米的規模，該值由拉曼光譜測得），以及分子級別的混合（即，親水性 試劑相包含約為親水性試劑分子尺寸的規模，該值由調制式差示掃描量熱法測得）。這些乳 液可用于但不限于以均勻的方式涂覆醫療裝置和活組織，所述乳液任選地包含治療劑，并 且這些乳液可用于填充活組織中的細胞間隙，或者在活生物體中封閉內腔或內腔的復雜體 系，例如液體栓塞治療。
[0008] 本發明的一個方面是本發明的這類氟化共聚物在沒有額外的表面活性劑或助溶 劑以控制化學和熱力學不穩定性的情況下形成動力學穩定的乳液。通常，氟聚合物落入以 下兩類中的一類：溶解于非水性并且通常有毒性的溶劑中的氟聚合物，以及高度水溶性的 氟聚合物。對于非水溶性氟聚合物，將表面活性劑和氟聚合物聯用以形成乳液是人們所熟 知的。這些乳液形式的混合物可以使疏水性或親水性試劑與氟聚合物混合，或者是親水性 試劑與氟聚合物混合。然而，包含表面活性劑類性質（即，能夠在存在親水性試劑的條件下 形成動力學穩定的乳液的性質）的氟聚合物是本領域不知道的。本發明的氟化共聚物在不 添加另一種諸如表面活性劑或助溶劑之類的組分的情況下能夠形成用于醫療應用的動力 學穩定的乳液的能力是獨特的。
[0009] 本發明的一個實施方式涉及一類TFE共聚物，該共聚物能夠溶解于低毒性溶劑， 例如第III類溶劑中，并且該共聚物能夠形成穩定的溶劑包水乳液，所述乳液包含溶解在 低毒性溶劑中的TFE共聚物以及溶解在水中的親水性試劑（水溶性治療劑）。所述TFE共 聚物包括具有官能單體的TFE的共聚物，所述官能單體包括乙酸酯、醇、胺或酰胺官能團， 以及它們的組合，例如聚（四氟乙烯-乙酸乙烯酯）（TFE-VAc)，聚（四氟乙烯-乙烯醇） (TFE-VOH)和聚（四氟乙烯-共-乙烯醇-共-乙烯基[氨基丁醛縮醛])(TFE-VOH-AcAm)。 溶劑包括任意可與水混溶的非水性溶劑，該溶劑將溶解PTFE共聚物，并且優選具有低毒 性，例如可與水混溶的第III類溶劑。這些乳液可用于但不限于以均勻的方式涂覆醫療裝 置和活組織，所述乳液任選地包含治療劑，并且這些乳液用于填充活組織中的空的空間或 間隙，或者在活組織中封閉內腔或內腔的復雜體系，例如液體栓塞治療。
[0010] 本文描述的其它實施方式包括制備和使用所述乳液的方法，以及使用額外的裝置 用于遞送或施用本文所述的乳液的裝置、體系和方法。
【附圖說明】
[0011] 采用附圖以幫助進一步理解本公開內容，其納入說明書中并構成說明書的一部 分，附圖顯示了本公開內容的實施方式，與說明書一起用來解釋本公開內容的原理。
[0012] 圖1顯示了聚四氟乙烯共聚物乳液實施方式的SEM圖像，該乳液實施方式包含均 勻分布其中的治療劑。
[0013] 圖2(a)顯示了包含螺旋鉆元件的遞送裝置實施方式。
[0014] 圖2(b)顯示了包含多個注射器裝置的遞送裝置實施方式。
[0015] 圖3(a)至3(d)顯示了用本文所述的乳液填充的閉塞性套管（casing)裝置。
[0016] 圖3(e)顯示了體內的圖3(d)。
[0017] 圖4 (a)-4(d)是本文實施例所述的（a)懸浮液D, (b)懸浮液V，（c)動力學不穩定 的乳液D，（d)動力學穩定的乳液V的儲存容器的俯視圖。
[0018] 圖5(a) (i)-5(d)⑴是本文實施例所述的（a)懸浮液D，（b)懸浮液V，（c)動力學 不穩定的乳液D，（d)動力學穩定的乳液V的儲存容器的側視圖。
[0019] 圖5(a) (ii)_5(d) (ii)分別是圖5(a) (i)_5(d)⑴的儲存容器中的乳液的物理狀 態的示意圖。
[0020] 圖6(a)顯示了如本文實施例所述涂覆有懸浮液D、懸浮液V、動力學不穩定的乳液 D或動力學穩定的乳液V的膜樣品的總涂覆質量和藥物加載量（μ g/cm2)。
[0021] 圖6 (b)顯示了如本文實施例所述涂覆有懸浮液D、懸浮液V、動力學不穩定的乳液 D或動力學穩定的乳液V的膜樣品的地塞米松磷酸鈉百分數。
[0022] 圖7 (a)-7(e)顯示了（a)未涂覆的膜，以及如本文實施例所述涂覆有（b)懸浮液 D、（c)懸浮液V、（d)動力學不穩定的乳液D、（e)動力學穩定的乳液V的膜的SEM顯微圖。
[0023] 圖8(a)和8(b)分別顯示了栓塞前和栓塞后的綿羊腎。
[0024] 圖9(a)和9(b)分別顯示了栓塞前和栓塞后的豬腎。
[0025] 圖10顯示了如本文所述的填充有乳液的閉塞性套管實施方式。
[0026] 圖11 (a)-ll(f)顯示了用本文所述的乳液密封內漏的步驟。
[0027] 圖12顯示了實施例24所述的逆向過量熱容（reversing excess heat capacity) 和非逆向恪融轉變（non-reversing melt transitions)的量級。
【具體實施方式】 [0028] 詳述
[0029] 本領域的技術人員應理解，可通過能夠發揮預期功能的任何數量的方法和設備來 實現本公開內容的各個方面。換言之，本文可納入其它方法和設備以發揮預期的功能。還 應注意，本文涉及的附圖不旨在限制本文，而是可以放大來說明本發明的各種方面，因此， 附圖不應構成對本文的限制。
[0030] 盡管可以結合各種原理和觀點來描述本發明，但是本