一種離心法制備替米考星腸溶微丸工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及離心法制備替米考星腸溶微丸工藝，屬于獸用藥物制備技術領域。
【背景技術】
[0002] 替米考星是泰樂菌素經酸水解后的衍生物，是半合成大環內酯類動物專用抗生 素，其分子式為C46H8tlN2O13，分子量869. 15,其已在澳大利亞、巴西、法國、馬來西亞、意大利、 西班牙、美國等國家被批準用于臨床。替米考星具有與大環內酯類藥物相似的抗菌活性，對 革蘭氏陽性菌和一些革蘭氏陰性菌及支原體有效。尤其對胸膜肺炎放線桿菌、巴斯德氏菌、 金黃色葡萄球菌、化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、化膿棒狀桿菌及畜禽支原體的活性比泰樂菌素 更強。臨床上主要用于治療牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動物由敏感菌引起的感染性疾病， 特別是畜禽呼吸道感染及敏感菌引起的奶牛乳房炎。
[0003] 但是，由于替米考星原料本身適口性比較差，對胃有一定的刺激，動物混飼時常出 現拒食甚至嘔吐的現象，嚴重制約了其在畜禽疾病預防和治療上的應用。目前，市場上常見 的替米考星制劑有口服液、注射液、預混劑等產品。因注射液不通過口服，不存在適口性差 的問題，但由于臨床應用比較繁瑣，毒副作用較大，在疾病大規模爆發時不能使替米考星切 實的發揮最大功效；其他制劑如口服液、預混劑等都屬于口服常規制劑，都未能解決替米考 星適口性差的難題。
[0004] 現有的替米考星制丸方法大多采用擠出滾圓工藝，不僅操作繁瑣，成本高，而且制 備的顆粒呈現兩頭稍尖的類似大米形狀，真球度遠不如離心制丸工藝制成的顆粒，進而造 成包衣效率差，顆粒表面的包衣厚薄不均勻，口服后在胃部易被降解吸收，對胃形成刺激 (包被好的顆粒要求在胃內不溶解，在腸道內溶解）。此外，擠出滾圓工藝制備的顆粒由于 受到較高強度的擠壓，在小腸內難以完全溶解釋放，導致大部分原料藥排除體外，造成環境 污染，這也是個很嚴重的問題。
【發明內容】
[0005] 針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的是提供一種制備方法簡單，成本低， 臨床應用簡單，毒副作用小，功效強大，適口性好，易于動物腸道吸收，對環境不會造成污染 的替米考星腸溶微丸的制備工藝。
[0006] 為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：
[0007] -種離心法制備替米考星腸溶微丸工藝，由以下重量百分比含量的組分組成：替 米考星21~26%、玉米淀粉20~25%、粘合劑10~20%、微晶纖維素23~30%和包衣 材料10~20% ;制備的具體步驟如下：
[0008] a)稱取玉米淀粉、微晶纖維素，加入替米考星原粉后混合均勻，得到粉料；
[0009] b)在離心制丸機的轉盤中加入4~6Kg粉料，轉盤轉速設定為90~110r/min，噴 液泵噴液速度設定為180~200ml/min，風門進風量開啟為100~120m 3/min ;然后開啟轉 盤與供風，粉料在轉動過程中被托起，并在擋板作用下不斷翻滾，噴液泵噴入的粘合劑使粉 料的細微粉末之間相互粘合，時間持續6~8分鐘，形成60~80目的顆粒母料；
[0010] c)往離心制丸機里不斷添加步驟a)所得混勻的粉料，供粉速度初始值設定為 400g/min，供粉速度逐步增加至1000g/min ;轉盤的初始轉速設置在100r/min，逐漸加大至 180r/min ;并不斷噴入粘合劑溶液進行制丸；噴液泵初始噴液速度設定為200ml/分鐘，隨 著物料加入量的增加逐漸加大至500ml/min ;噴液泵噴氣壓力0. 2-0. 25MPa ;風門的開啟 程度初始值設定為100~120m3/min，后期加大至220~240m3/min ;當30目以上顆粒占到 10 %時即停止制丸操作；
[0011] d)將步驟c)所得的顆粒再經干燥，取出過篩，獲取30~60目的顆粒；
[0012] e)將步驟d)所得的顆粒噴入包衣劑溶液進行包衣，過篩后即得所述的替米考星 腸溶微丸。
[0013] 上述方法中步驟a)中玉米淀粉、微晶纖維素過篩篩網為80目。
[0014] 上述方法所述的粘合劑選自蔗糖、羥丙甲基纖維素、果糖中的一種或以上的混合 物。
[0015] 上述方法使用蔗糖時配制為40%的水溶液，羥丙甲基纖維素的水溶液濃度為 3 %、果糖水溶液濃度為50 %。
[0016] 上述方法所述的包衣溶液為聚丙烯酸樹脂乳膠液。
[0017] 上述方法所述聚丙烯酸樹脂乳膠液濃度為30 %。
[0018] 上述方法步驟c)停止供粉和噴漿后，微丸仍需在離心制丸機內繼續滾動4~6分 鐘進行拋光后再干燥。
[0019] 上述方法步驟d)中將步驟c)得到的顆粒置于流化床內以50~55°C的狀態干燥 兩小時。
[0020] 本發明替米考星離心制丸參數確定：
[0021] 1、轉盤轉速：
[0022] 物料在轉盤旋轉產生的離心力作用下相互碰撞，并通過粘合劑的粘性作用而聚結 成丸。轉盤轉速決定了離心力的大小，故在一定程度上也決定了微丸的形成。通過多次試 驗，證明轉盤的轉速設置在100~180r/min，適合替米考星微丸制丸工序的操作。低于此轉 速，會出現顆粒易粘結，外觀不佳，高于此轉速則顆粒易破碎。
[0023] 2、噴液泵噴液速度：
[0024] 噴液泵噴液速度往往會影響物料潤濕的速度及潤濕與干燥速度之間的平衡，是決 定微丸成形及粒徑的關鍵因素之一。
[0025] 離心造粒制備微丸過程中存在兩個重要的平衡過程：其一是水分在物料內部與表 面的分布，該過程與物料本身的性質有關，取決于物料對水分的吸收能力，若物料表面水分 過多，則粒徑過大，反之則粒徑過小或難以成形；其二是物料的潤濕與干燥，該過程與轉盤 轉速和噴液泵噴液速度密切相關，即當轉盤轉速較慢，微丸通過噴漿液霧化面的時間較長， 或噴液泵噴液速度較快時，物料干燥速度低于濕潤速度，物料表面積聚過多水分，從而易聚 結形成大顆粒，反之，則不能提供足夠的粘合力，微丸難以成形。
[0026] 經試驗確立噴液泵噴液速度設定為200~500ml/min較為合理，初始轉速為 200ml/min，然后隨著物料的不斷添加而增加噴液泵的噴液速度直至500ml/min后不再添 加。
[0027] 3、噴槍霧化條件：
[0028] 噴槍霧化條件包括噴氣壓力和噴氣流量，其可直接影響噴液的霧化效果以及物料 被潤濕的均勻性，從而影響微丸的成型及粒徑分布大小；增大噴氣壓力，可增大霧化面，使 物料潤濕均勻，但噴氣壓力過大時，則易使物料大量飛揚，造成物料損失。在控制粘合劑有 較好的霧化效果的前提下，應盡量降低噴氣流量（噴氣壓力應在〇. 2~0. 25MPa，在條件允 許的范圍內盡可能尚一些）。
[0029] 4、供粉速度：
[0030] 供粉速度對微丸的粒徑也有明顯影響。供粉速度較慢時，微丸表面水分多，微丸間 易發生聚結，而形成大顆粒，且微丸生產速度慢，耗時長，供粉速度過快時，細粉增多，當粘 合劑噴入后，細粉間聚成顆粒，易形成"假核"，同時易造成細粉飛揚，造成物料的浪費。應合 理的調節供粉的速度，同時調節噴漿速度，才能保證微丸的質量和收率。
[0031] 根據替米考星微丸生產的實際情況，供粉速度初始值設定為400g/min，隨著物料 加入量的增加逐漸加大供粉速度，直至l〇〇〇g/min。
[0032] 5、鼓風流量：
[0033] 物料在重力和鼓風的作用下作垂直運動，故提高鼓風流量有利于增大物料翻騰運 動的空間和幅度，使之不易聚結成大顆粒或塊狀，但鼓風流量過高，粘合劑在使物料潤濕聚 結之前即已逐漸干燥，易產生大量細粉，同時物料翻騰運動幅度過大，易造成原料的損失， 導致產率下降。在微丸制備過程中，鼓風流量是影響藥物損失率最關鍵的工藝參數。
[0034] 根據離心鍋體內物料的多少，風門的開啟程度初始值設定為100~120m3/min，后 期加大至220~240m 3/min。
[0035] 6、拋光時間：
[0036] 當微丸粒徑達到一定要求后即停止供粉和噴漿，但微丸仍需在離心機內繼續滾動 一定時間，進行拋光，以提高其機械強度和改善其外觀真球度。隨著拋光時間的延長，微丸 的粒徑范圍變窄，并向小粒徑轉移，表明微丸被打碎，小粒子增多。拋光時間4-6min。
[0037] 與目前流行的擠出滾圓制粒工藝相比，本發明采用離心制丸工藝制備替米考星腸 溶微丸有如下優勢：
[0038] ①工藝設備簡單。離心制丸工藝只需要離心制丸機、分級篩、流化床三臺設備，而 擠出滾圓工藝需要槽形混合機、擠出機、拋圓機、分級篩、流化床五臺設備，相比之下，離心 制丸工藝更加便捷，占用廠房空間少，成本更低；
[0039] ②離心制丸工藝的微丸顆粒采用粉末沉積的方式逐漸放大而成，做成的顆粒非常 均勻與致密，真球度很高，在顯微鏡下呈現標準的圓球狀。而擠出滾圓工藝因受設備限制， 物料先濕法混合制成軟材，然后擠出呈面條狀，再經拋丸機切斷與滾圓，最終制成的微丸顆 粒因工藝特點呈現兩頭稍尖的類似大米形狀（圖3)，真球度不如離心制丸工藝制成的顆 粒，而真球度較高的顆粒在流化床內包衣效率遠高于不規則的顆粒；擠出滾圓顆粒包衣效 率差，顆粒表面的包衣厚薄不均勻，口服后在胃部易被降解吸收，對胃形成刺激（包被好的 顆粒要求在胃內不溶解，在腸道內溶解）。
[0040] ③對藥物加工性質無特殊要求，適用范圍廣，不僅適用于一般化學藥物，而且也可 用于含糖高的微丸以及粘性較大、無法使用擠出滾圓法制備的微丸。
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