用于癌癥和其它疾病的醫學成像的靶向緩激肽受體b1的組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫學成像和放療領域，特別是涉及包含放射性同位素標記的肽和非肽 類化合物的組合物，該組合物用于表達緩激肽Bl受體的組織和癌癥的成像。
【背景技術】
[0002] 緩激肽Bl和B2受體（B1R和B2R)是G蛋白-偶聯受體（GPCRs)，早已公知其在 疼痛和炎癥通路中具有重要的作用（Campos等，TRENDS in Pharmacological Sciences 2006,27:646 - 651 ;Calixto 等，British Journal of Pharmacology 2004, 143:803 - 818)。所述肽類，緩激肽（BK ;Arg-Pr〇-Pr〇-Gly-Phe-Ser-Pr〇-Phe-Arg[SEQ ID N0:5])和胰 激肽（Lys-BK;Lys-Arg-Pr〇-Pr〇-Gly-Phe-Se;r-P;r〇-Phe-Arg[SEQ ID N0:6])，通過激肽原 的酶促裂解產生，作為構成性表達的并且廣泛分布的B2R的內源性激動劑（Leeb-Lundberg 等，Pharmacological Reviews 2005, 57:27 - 77)。通過羧肽酶 N 除去 BK 和胰激肽的 C-末 端Arg能夠分別生成[deS-Arg9]BK和[Cles-Arg ltl]胰激肽，它們是可誘導的BlR的天然激 動劑（Leeb-Lundberg 等，ibid. ) 〇
[0003] BlR已知與各種類型的下列疾病有關：疼痛和炎性綜合征（Calixto等，British Journal of Pharmacology, 2004, 143:803 - 818)、心血管炎性病癥例如內毒素休克、動脈 粥樣硬化疾病和心肌缺血（McLean 等，Cardiovascular Research, 2000, 48:194 - 210) 以及各種癌癥（Molina 等，Breast Cancer Research and Treatment 2009, 118:499 - 510 ;Taub 等，Cancer Research 2003, 63:2037 - 2041 ;Chee 等，Biological Chemistry 2008,389:1225 - 1233 ;Yang等，Journal of Cellular Biochemistry 2010,109:82 -92; Raidoo 等，Immunopharmacology 1999,43:255 - 263 ;Wu 等，International Journal of Cancer 2002,98:29 - 35)〇
[0004] 受體可以是各種體內成像技術的有用的靶點（參見，Mankoff等，Journal of Nuclear Medicine, 2008, 49:149S - 163S)。然而，受體成像具有一定的挑戰性。例如，受 體成像探針需要具備較高的比活度，以便于這些化合物可以以較低的量使用也可以提供成 像信號，從而避免使得受體飽和。因此，技術例如正電子放射斷層掃描（PET)和單光子放射 計算機斷層顯像（SPECT)優選用于受體的分子成像，因為這些技術采用了放射性核素，可 以使用納摩爾到兆摩爾量的成像探針生成圖像。但是，即使使用如PET和SPECT的技術， 成像探針具備足夠低的非特異性結合也是非常重要的，這樣可以避免干擾靶點部位的可視 化，另外其清除率應該既要足夠慢以允許靶點部位的吸收但是也要足夠快以允許在干擾未 結合的探針的情況下使得攝取可視化。
[0005]與在PET中使用的放射性核素相比，可以在SPECT中使用的放射性核素通常具有 較長的半衰期。用于SPECT成像的典型的放射性核素包括123I、99mTc、67Ga、 mIn和2tllTl,而 用于PET成像的主要放射性核素為nC、 18F、44Sc、64Cu和68Ga。盡管11C對于標記的化合物的 種類而言提供了多樣性，然而由于該同位素只有有限的前體可用并且半衰期較短（20. 3分 鐘），限定了其在合成中的使用，這要求其盡可能在合成路線的后期以及回旋加速器現場引 入以產生同位素。
[0006] 發明概述
[0007] 本發明一般性地涉及用于癌癥和其它疾病的體內醫學成像的靶向緩激肽受體Bl 的組合物。根據一個方面，本發明涉及放射性同位素標記的緩激肽Bl受體（BlR)靶向化合 物或該BlR靶向化合物的前體，所述靶向化合物包括能夠選擇性地與BlR結合的肽類或非 肽類化合物和適合用于體內成像或放療的放射性標記物。
[0008] 在一個實施方案中，所述放射性同位素標記的BlR靶向化合物或其前體包括通式 (II)肽類化合物或通式（III)非肽類化合物：
[0009] B-L-Xaa2-Arg-Pro-Xaa3-Gly-Xaa4-Ser-Xaa5-Xaa6 (II)
[0010] 其中
[0011] B為放射性同位素標記的部分、放射性金屬螯合劑、N-琥珀酰亞胺基
【主權項】
1. 放射性同位素標記的緩激肽B1受體（B1R)靶向化合物或該B1R靶向化合物的前體， 所述靶向化合物包括能夠選擇性地與B1R結合的肽類或非肽類化合物和適用于體內成像 或放療的放射性標記物。
2. 權利要求1的放射性同位素標記的B1R靶向化合物或其前體，其包括通式（II)肽類 化合物或通式（III)非肽類化合物： B-L-Xaa2-Arg-Pr〇-Xaa3-Gly-Xaa 4-Ser-Xaa5-Xaa6 (II) 其中： B為放射性同位素標記的部分、放射性金屬螯合劑、N-琥珀酰亞胺基-4-[18F]氟苯甲酸 酯（SFB)、D-Pra或
L為連接基團； Xaa2為不存在、Lys或D_Arg ; Xaa3為 Pro 或 Hyp ; Xaa4為 Phe、Cha、Thi、（a-Me)Phe、Igl 或 Cpg ; Xaa5為 Pro、D-Tic、D-Hyp、D- 0 Nal 或 D-Igl， Xaa6為 Leu、lie、D_Phe、Cpg 或 Oic，且 其中當B為放射性金屬螯合劑時，其任選與放射性標記物螯合；
其中： R1、R4和R 5每一個獨立為H或Me ; R2為H或鹵素； R3為H、Me、鹵素或OMe ; ~NR6R7為：
Y為（CH2)mNHR或
R為（CH2)p; R8為Me或Et; X為0或CH2; NR9R10 為
n、m、p、q和t每一個獨立為0、1或2,并且u和v每一個獨立為1或2， 其中F任選為18F。
3. 權利要求2的放射性同位素標記的B1R靶向化合物或其前體，其中B1R靶向化合物 具有通式（II)結構。
4. 權利要求3的放射性同位素標記的B1R靶向化合物或其前體，其中所述放射性金屬 螯合劑選自：DTPA、DOTA、NOTA、NODAGA、TE2A、PCTA、D03A、DEDPA和TETA。
5. 權利要求3或4的放射性同位素標記的B1R靶向化合物或其前體，其中所述連接基 選自：八1311、4匕3、六;[13、5-4￥3、41^、7-氨基庚酸、8-4〇(3、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、11-41111、甘 氨酸連接基、mini-PEG、mini-PEG3、PEG2 和PEG4。
6. 權利要求3的放射性同位素標記的B1R靶向化合物或其前體，其中： B為DTPA、DOTA、NOTA、D-Pra或
L為Ahx、甘氨酸連接基、mini-PEG、mini-PEG3、PEG2 或PEG4 ; Xaa2 為Lys; Xaa3為Pro或Hyp; Xaa4為Phe、Cha或Cpg; Xaa5為Pro,并且 Xaa6為Leu、lie或D_Phe。
7. 權利要求3的放射性同位素標記的B1R靶向化合物或其前體，其中： B為DTPA、DOTA、NOTA、D-Pra或
L為Ahx、甘氨酸連接基、mini-PEG、mini-PEG3、PEG2 或PEG4 ; Xaa2 為Lys; Xaa3為Pro或Hyp; Xaa4為Phe或Cha; Xaa5為Pro,并且Xaa6為Leu或D_Phe。
8. 權利要求6或7的放射性同位素標記的B1R靶向化合物或其前體，其中B為與放射性 標記物螯合的DTPA、D0TA或N0TA，所述放射性標記物選自：99mTC、mIn、68Ga、66Ga、64Cu、67CU、 90Y、213Bi、177Lu、Al-18F、186Re、188Re和 44Sc。
9. 權利要求3的放射性同位素標記的B1R靶向化合物或其前體，其選自： D-Pra-Ahx-Lys-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pr〇-(D_Phe)(肽 1) DTPA-Ahx-Lys-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pr〇- (D_Phe)(肽 2)，其中所述DTPA任選與 放射性標記物螯合； Ga-D0TA-PEG2-Lys-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pr〇-Leu(肽 3)，其中Ga為68Ga或 66Ga； Ga-DOTA-Ahx-Lys-Arg-Pr〇-Pr〇-Gly-Phe-Ser-Pro_Leu(狀 4)，其中Ga為68Ga或66Ga;
D0TA-PEG2-Lys-Arg-Pr〇-Hyp-Gly-Cha-Ser-Pr〇-Leu(肽 6)，其中所述D0TA任選與放 射性標記物螯合； DOTA-Ahx-Lys-Arg-Pr〇-Pr〇-Gly-Phe-Ser-Pr〇-