包含白蛋白及葡聚糖硫酸酯的抗癌藥吸附能力得到提高的生物降解性微珠及其制備方法
【專利說明】包含白蛋白及葡聚糖硫酸酯的抗癌藥吸附能力得到提高的 生物降解性微珠及其制備方法 【技術領域】
[0001] 本發明涉及抗癌藥吸附能力得到提高的生物降解性微珠及其制備方法以及利用 其的癌癥的治療方法。 【【背景技術】】
[0002] 最近，隨著影像技術發展，可查找隱藏于體內的癌癥發生的準確的位置，并利用放 射線照射、內窺鏡手術等多種方法來去除癌。但是，即使準確地發現癌癥發生的位置，也因 癌擴散到整個器官，或與其他器官貼在一起的情況等多種理由而具有不能以手術方式去除 癌癥的情況。在肝癌、胰腺癌等的情況下，即使被發現，大部分也不能以手術方式根治。
[0003] 當前，作為在肝腫瘤的治療中施行最多的手術的化療栓塞（TACE，Transaterial Chemoembolization)是查找向肝腫瘤供給營養的動脈，并將抗癌藥給藥之后，堵塞血管的 治療法。肝組織可通過繞出小腸及大腸等的門靜脈（portal vein)和從大動脈直接出來的 肝動脈接收氧和營養，而正常的肝組織主要從門靜脈接收血液，腫瘤組織主要從肝動脈接 收血液。因此，若將抗癌藥給藥到向腫瘤供給營養的肝動脈，并堵塞血管，則可在防止正常 的肝組織受損的情況下，選擇性地僅使腫瘤壞死。這種治療法沒有根據癌癥的進展程度的 限制，從而適用范圍廣，且治療對象的限制少等優點多，因而該治療法是當前對肝癌治療率 的提高做出最大的貢獻的方法。在化療栓塞中，先向位于腹股溝的大腿動脈插入導管來接 近于肝動脈之后，注射血管造影劑來得到腫瘤的位置、大小及血液供給方面等治療所需的 信息，若制定治療方針，則向導管插入粗度約為1mm左右的管，來查找作為靶的動脈，從而 進行手術。
[0004] 當前，代表性地，在臨床上最普遍使用利用碘油（Lipiodol)的肝栓塞法，利用上 述肝栓塞法的專利技術相關報告也相當多。因碘油作為組成成分含有大量的碘，從而具有 可實現電子計算機斷層掃描（CT)影像的優點，進而提供手術的便利性。但是，存在如下缺 點：為了裝載阿霉素（Doxorubicin)，需要在手術之前以振蕩的方式混合溶解有藥物的注 射液和油相的阿霉素。并且，據臨床報告，在手術之后溶解于水相的阿霉素無法累積于肝癌 部位，并迅速逃脫到全身的血液中，從而不僅無法得到充分的抗癌效果，而且患者的副作用 也相當。
[0005] 在美國專利7442385號中記述如下方法：在對聚乙稀醇（PVA，poly vinyl alcohol)進行交聯來制備微小的顆粒后，借助電引力來使作為抗癌藥的阿霉素吸附于珠 的表面，從而傳遞到肝癌部位，進而同時實現持續的抗癌藥的放出和栓塞效果。為此，在聚 乙烯醇的交聯過程中，可使作為陰離子性單體的2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙烷-磺酸 (AMPS，2-acrylamid〇-2-methyl-1-propane_sulfonic acid)與交聯末端以共價鍵方式形 成來改性聚合物，從而吸附阿霉素之類的陽離子性藥物。但是，利用聚乙烯醇的肝栓塞存在 如下問題：由于交聯的聚乙烯醇未在體內分解，因而在肝腫瘤壞死后，聚乙烯醇珠有可能在 體內以不特定的方式擴散從而引起炎癥，或更擔憂的是，沿著血管向其他器官擴散從而引 起腦血栓等。因此，需要能夠同時實現作為可改善這種問題的抗癌載體的功能和血管栓塞 功能的藥物載體。
[0006] 并且，當制備微珠時，通常使用戊二醛等化學交聯劑來制備珠。在利用戊二醛來進 行交聯的情況下，若戊二醛流入到體內，則具有有可能引起組織的纖維化的危險，從而利用 5%的亞硫酸氫鈉（sodium hydrogensulfite)來使殘留戊二醛完全中和之后，利用蒸餾水 來清洗數次。因此，利用戊二醛的微珠的制備工序因上述戊二醛的去除工序而工序復雜，且 非經濟，并且不僅去除戊二醛，而且還去除吸附于珠的抗癌藥，最終存在降低珠的抗癌藥吸 附率的問題。
[0007] 本說明書全文中，參照了多篇論文及專利文獻，并表示了其引用。所引用的論文及 專利文獻的公開內容全部插入于本說明書作為參照，從而更加明確說明本發明所屬的技術 領域的水平及本發明的內容。 【
【發明內容】
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[0008]【要解決的問題】
[0009] 本發明人為了開發如下微珠的制備方法而研宄努力，解決以往的癌局部治療用微 珠所具有的、未在生物體內分解的問題，可將更多的量的抗癌藥吸附于微珠，且制備工序簡 單，從而具有經濟性。最終，作為形成珠的形態的高分子物質使用白蛋白，并以在上述白蛋 白的交聯物內包含作為陰離子性高分子的葡聚糖硫酸醋（dextran sulfate)的方式制備微 珠，以使抗癌藥吸附于珠的表面，從而完成了本發明。并且，制備熱交聯結合有白蛋白的微 珠后，確認珠的抗癌藥吸附能力，最終確認到與作為交聯劑使用戊二醛來制備的珠相比，抗 癌藥吸附能力顯著優秀，從而完成了本發明。
[0010] 因此，本發明的目的在于，提供抗癌藥吸附能力得到提高的生物降解性微珠。
[0011] 本發明的再一目的在于，提供抗癌藥吸附能力得到提高的生物降解性微珠的制備 方法。
[0012] 本發明的另一目的在于，提供將上述抗癌藥吸附能力得到提高的生物降解性微珠 進行給藥來治療癌癥的方法。
[0013] 本發明的其他目的及優點可通過以下發明的詳細說明、發明要求保護范圍及附圖 會更加明確。
[0014]【解決問題的手段】
[0015] 根據本發明的一實施方式，本發明提供抗癌藥吸附能力得到提高的生物降解性微 珠，其包含：
[0016] ⑴白蛋白，交聯結合而呈珠的形態；以及
[0017] (ii)葡聚糖硫酸酯，作為陰離子性高分子，包含于上述白蛋白的交聯物內。
[0018] 本發明人為了開發如下微珠的制備方法而研宄努力，解決以往的癌局部治療用微 珠所具有的、未在生物體內分解的問題，可將更多的量的抗癌藥吸附于微珠，且制備工序簡 單，從而具有經濟性。最終，作為形成珠的形態的高分子物質使用白蛋白，并以在上述白蛋 白的交聯物內包含作為陰離子性高分子的葡聚糖硫酸酯的方式制備微珠，以使抗癌藥吸附 于珠的表面。并且，制備熱交聯結合有白蛋白的微珠后，確認珠的抗癌藥吸附能力，最終確 認到與作為交聯劑使用戊二醛來制備的珠相比，抗癌藥吸附能力顯著優秀。
[0019] 根據本發明的一實例，上述微珠還包含借助與上述陰離子性高分子的靜電引力來 吸附于珠的表面的抗癌藥。
[0020] 在一特定例中，上述抗癌藥為蒽環（Anthracycline)類抗癌藥。上述蒽環 類抗癌藥例如有阿霉素、柔紅霉素（Daunorubicin)、表阿霉素（Epirubicin)、伊達 比星（Idarubicin)、吉西他濱（Gemcitabine)、米托蒽醌（Mitoxantrone)、吡柔比星 (Pirarubicin)及戊柔比星（Valrubicin)等。
[0021] 在另一特定例中，上述抗癌藥為伊立替康（Irinotecan)。
[0022] 根據本發明的一實例，本發明的微珠為用于治療實體癌的化療栓塞用珠。
[0023] 在一特定例中，本發明的微珠為肝癌化療栓塞（肝動脈栓塞）用珠。除了 肝癌治療之外，作為可適用的實體癌，可列舉通過直腸動脈治療直腸細胞癌的方法 (K.Tsuchiya, Urology. Apr ；55 (4):495-500(2000))〇
[0024] 本發明的微珠作為組成成分包含白蛋白及葡聚糖硫酸酯。上述白蛋白交聯結合而 呈微珠的形態，并起到維持的載體作用。上述葡聚糖硫酸酯作為陰離子性高分子包含于交 聯結合的白蛋白內，并起到使抗癌藥吸附于珠的表面的作用。上述白蛋白及葡聚糖硫酸酯 均作為生物相容性高分子物質，可在體內分解，因而可解決以往利用聚乙烯醇的珠所具有 的、因未在體內分解而產生的問題，例如，可解決因聚乙烯醇不特定地擴散從而引起炎癥， 或沿著血管向其他器官擴散從而引起腦血栓等的問題。
[0025] 在本說明書中所使用的術語"生物降解性"是指當露出于生理溶液 (physiological solution)時可分解的性質，例如意味著在包括人類的哺乳動物的生物體 內可借助體液或微生物等來分解的性質。
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