包含白蛋白的藥物組合物及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及白蛋白、包含白蛋白的藥物組合物及其在制備藥物中的用途，特別涉 及白蛋白、包含白蛋白的藥物組合物在制備用于預防和/或治療腎病的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 腎小球微小病變（minimal glomerular lesions)是一組以光鏡下腎小球基本正 常，電鏡下腎小球上皮細胞足突彌漫性融合和足突裂孔閉塞為特點的原發性腎小球疾病。
[0003] 腎病綜合征（nephrotic syndrome, NS)是以高蛋白尿、高脂血癥、水腫、低蛋白血 癥（三高一低）及其它代謝紊亂為特征的一組臨床癥狀。NS病征若得不到有效控制，可導 致嚴重的并發癥，如腎衰、尿毒癥等，嚴重威脅患者的身心健康。在臨床治療方面，激素類和 免疫抑制劑仍然是目前治療NS的常用藥物，甲潑尼龍為臨床較多應用的中效糖皮質激素， 該藥起效快，組織穿透性好，有很強的抗炎、免疫抑制和抗過敏的特性。但激素和免疫抑制 劑存在較大的毒副作用。而目前尚缺乏針對糖尿病腎病患者的尿蛋白增加的療效確切的藥 物，而激素為糖尿病腎病的禁忌藥物。因此探索新的治療途徑具有重要的臨床價值。
[0004] 腎小球硬化（glomerulosclerosis)是多種原因引起腎小球損傷后的共同結局， 是一個漸進的過程，是腎衰的主要病理基礎，如何延緩或逆轉腎小球硬化以減少終末腎的 發生是目前腎臟病防治的難點。
[0005] 人血白蛋白可增加人體循環血容量及維持血漿膠體滲透壓。主要用于臨床糾正因 大手術、創傷、器官移植等引起的急性血容量減少，處理大面積燒傷、呼吸窘迫等引起的水、 電解質和膠體平衡失調，以防止和控制休克。NS患者因合并嚴重的低蛋白血癥和水腫，利尿 劑消腫的效果差，常需要應用白蛋白加強利尿，改善病情。但目前認為白蛋白在1-2天內很 快從腎臟排泄出去，正性作用很短暫。
[0006] 人血白蛋白是由人類血漿提取的藥品，是現代醫學用于預防和/或治療不可缺少 的一類特殊的藥品，其唯一原料是人血，因此受社會、經濟和政治因素的制約，不能隨意開 發。而動物血白蛋白如果不經加工直接注入人體，必將產生反應，甚至引起死亡。我們將動 物血白蛋白經理化處理成為變性動物血白蛋白，在治療各種腎病中顯示出顯著的療效。
【發明內容】
[0007] 本發明涉及包含約10%w/v或更低濃度的白蛋白的藥物組合物。
[0008] 在一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含約2. 5%w/v-約10%w/v的白蛋白。在 另一個實施方案中，本發明的藥物組合物包含約2. 5%w/v-約5%w/v的白蛋白。在另一個實 施方案中，本發明的藥物組合物包含約5%w/v-約10%w/v的白蛋白。在進一步的實施方案 中，本發明的藥物組合物優選包含約2. 5%w/v、約5%w/v或約10%w/v的白蛋白，更優選包含 約5%w/v或約10%w/v的白蛋白，最優選包含約10%w/v的白蛋白。
[0009] 在上述任意一個實施方案中，本發明中的白蛋白選自人血白蛋白和變性動物血白 蛋白，優選所述的變性動物血白蛋白選自變性牛血白蛋白和變性豬血白蛋白。
[0010] 在一個實施方案中，本發明的藥物組合物還可以任選包含可藥用賦形劑，所述的 可藥用賦形劑為本領域常用的可藥用賦形劑，例如變性劑、增溶劑、濕潤劑、乳化劑、緩沖 齊Ll、助懸劑、螯合劑、抗氧化劑、抑菌劑、等滲調節劑、填充劑等，優選生理鹽水。
[0011] 在另一個實施方案中，本發明的藥物組合物是可藥用形式，例如溶液劑、混懸劑、 乳劑等。優選本發明的藥物組合物是溶液劑的形式，優選水溶液劑的形式，例如注射劑的形 式。更優選本發明的藥物組合物是靜脈內給藥的注射劑形式。
[0012] 優選，本發明提供的包含人血白蛋白的藥物組合物可以用約20%w/v的人血白蛋 白以生理鹽水稀釋而得。
[0013] 本發明還涉及白蛋白作為唯一的活性成分在制備用于預防和/或治療腎病的藥 物中的用途。
[0014] 在進一步的實施方案中，本發明還涉及白蛋白作為唯一的活性成分在制備用于預 防和/或治療腎小球微小病變、腎病綜合征、腎小球硬化、糖尿病腎病和蛋白尿，用于預防 微小病變型腎病向腎小球硬化轉化，以及用于降低尿蛋白的藥物中的用途。
[0015] 本發明還涉及上述本發明的藥物組合物在制備用于預防和/或治療腎病的藥物 中的用途。
[0016] 在進一步的實施方案中，本發明還涉及本發明的藥物組合物在制備用于預防和/ 或治療腎小球微小病變、腎病綜合征、腎小球硬化、糖尿病腎病和蛋白尿，預防微小病變型 腎病向腎小球硬化轉化，以及用于降低尿蛋白的藥物中的用途。
[0017] 另外，本發明的白蛋白或藥物組合物還能夠降低尿蛋白，特別是降低腎病綜合征 患者的24小時尿蛋白總量（24h urinary proteinuria, 24huPro)，減少腎功能損傷，降低腎 小球硬化尿蛋白，以及降低糖尿病腎病的尿蛋白。
[0018] 本發明所述的白蛋白可以作為單獨的活性成分應用，也可以與其它活性成分組合 應用，所述的白蛋白和其它活性成分可以存在于同一組合物中，也可以存在于不同的組合 物中。
[0019] 本發明還涉及組合產品，該組合產品包含白蛋白或上述本發明的包含白蛋白的藥 物組合物，和甲潑尼龍。
[0020] 本發明還涉及該組合產品在制備用于預防和/或治療腎病的藥物中的用途。
[0021] 在進一步的實施方案中，本發明還涉及上述組合產品在制備用于預防和/或治療 腎小球微小病變、腎病綜合征、腎小球硬化、糖尿病腎病和蛋白尿，用于預防微小病變型腎 病向腎小球硬化轉化，以及用于降低尿蛋白的藥物中的用途。
[0022] 在進一步的實施方案中，本發明還涉及上述組合產品在制備用于預防和/或治療 腎病綜合征的藥物中的用途。
[0023] 對于白蛋白而言，其給藥劑量為本領域的常規劑量，優選給藥劑量的范圍為每kg 體重約IOmg-約IOOmg白蛋白，更優選每kg體重約IOmg-約50mg白蛋白，進一步優選每kg 體重約20mg-約30mg白蛋白，最優選每kg體重約26. 7mg白蛋白。例如對于約70kg的人， 給藥劑量最優選為約I. 87g白蛋白。
[0024] 對于本發明的藥物組合物而言，該藥物組合物每1-7天施用一次，優選每1、2、3、 4、5、6或7天施用一次，更優選每2、3或7天施用一次，最優選每3天施用一次。
[0025] 本發明還涉及制備變性動物血白蛋白的方法。該方法包括：
[0026] (1)稱取動物血清白蛋白適量，加去離子水溶解至一定濃度；
[0027] (2)每g蛋白質加入約0· 04mL-約0· 06mL的約38%w/v甲醛，靜置；
[0028] (3)用氫氧化鈉調節pH至約8. 6-約9. 0,放置；
[0029] (4)加入氯化鈉并且用鹽酸調節pH至約7. 6 ;
[0030] (5)除菌后放置。
[0031] 在一個實施方案中，上述方法的步驟（1)中所述的一定濃度為約9%w/v_約12%w/ Vo
[0032] 在上述任意一個實施方案中，在上述方法的步驟⑵中，每g蛋白質加入約 0. 04-約0. 06mL、優選約0. 045mL的約38%w/v甲醛，搖勻后，靜置約30-約60分鐘。
[0033] 在上述任意一個實施方案中，在上述方法的步驟（3)中，加入氫氧化鈉調節pH至 約8. 6-約9. 0,優選約8. 8。另外，所述的放置是：于約113°C放置約1小時，然后于約4°C 放置約6周-約8周，最后于約100°C放置約1. 5小時。
[0034] 在上述任意一個實施方案中，在上述方法的步驟（4)中，每IOOmL加入約0. 9g氯 化鈉。
[0035] 在上述任意一個實施方案中，在上述方法的步驟（5)中，除菌后，在約KKTC水浴 放置約30分鐘。
[0036] 本發明的制備變性動物血白蛋白的方法具有以下優點：