維生素d及其組合物的抗菌用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及維生素D化合物在制備用于預防或治療尿路感染的藥物中的用途。更 為特別地，涉及用于預防或治療尿路感染的藥物組合物和藥物制劑。
【背景技術】
[0002] 尿路感染（Urinarytractinfection,UTI)是指病原體在尿路中生長繁殖，并侵 犯泌尿道粘膜或組織而引起的炎癥，以細菌性UTI最常見。尿路感染是臨床常見病，據美國 門診醫療調查和醫院門診醫療調查，每年有近700萬門診病例和100萬急診，以及造成10 萬人住院治療，尤以女性患者居多。大量文獻報道尿路感染復發率高，約25-30%的女性患 者發生復發感染，更有研究顯示高達44. 1%的女性患者在一年內復發一次。UTI的高復發率 帶來了重大的經濟損失，有學者估算美國每年用于UTI治療的費用高達16億美元。
[0003] 正常情況下，致病菌在尿路不易停留、繁殖，故不會引起感染。這是由于泌尿、生殖 系統的生理防御功能，其中最為主要的是分泌抗菌肽。一旦有病原體入侵時，抗菌肽就能起 到殺菌的作用，且這個反應過程相當迅速，使得致病菌尚未在體內繁殖就已經被清除。但 是，這種抗感染的防御功能一旦減弱，致病菌就會趁虛而人，從而誘發感染。
[0004] 抗菌肽多為20~60個氨基酸的肽，一般帶正電且具有兩親性，后者使得它們在水 溶環境和疏水環境(如膜)都能達到較高濃度。抗菌肽能快速吸附在入侵微生物的膜上并將 其殺死。現研究較多的人抗菌肽是防御素和cathelicidin(也稱為LL-37)。正常情況下 人尿路中可檢測到低水平的cathelicidin，一旦有微生物侵入，編碼cathelicidin的mRNA 表達量迅速上升。Chromek等用大腸桿菌分別感染cathelicidin基因敲除和野生型鼠，結 果基因敲除的鼠下尿道細菌數明顯高于野生型。
[0005] 維生素D在人體營養中占重要地位，它是一種脂溶性維生素，人體內主要以維生 素D2 (麥角鈣化醇)和維生素D3 (膽鈣化醇)兩種形式存在。人體主要依靠食物攝取和皮膚 合成獲得維生素D。皮膚中的7-脫氫膽固醇經波長290~320mm的紫外光照射下合成維生 素D前體。兩種來源的維生素D都不能在血液中長期循環，而是馬上就被脂肪組織或肝臟 攝取，以用來儲存或活化。活化后的維生素D能夠與其受體VDR結合進入細胞核內，調節多 種基因的表達，VDR廣泛存在于人體各種細胞中，因而維生素D具有廣泛的生物學作用，t匕 如以往所熟知的促進鈣磷代謝吸收的功能，以及近年來逐漸被發現的促進細胞分化、抑制 細胞增殖、促進分泌抗菌肽、增強固有免疫、抑制特異性免疫等。
[0006] 通過太陽直接照射皮膚是人體產生天然維生素D的主要方式，但由于現代社會生 活習慣的改變，現代人待在室內時間加長，較多地使用防曬產品，使得人們接受到足夠的陽 光照射機會較少，而能夠提供維生素D的食物來源又非常有限(如魚肝油、一些水棲哺乳 動物的肝臟和脂肪等)，因此大部分人無法從常規飲食中補充維生素D，導致目前全球范圍 內維生素D缺乏呈普遍趨勢，國外眾多大型流行病學調查顯示(包括美國、加拿大、英國、 法國、德國、西班牙、俄羅斯、新西蘭、以色列等)，在大齡兒童、青年和中年人中約有50%~ 70%的人群處于維生素D缺乏狀態。而我國維生素D缺乏形勢更為嚴峻，特別是中國人的 膳食結構中缺乏富含維生素D的食物，在現代生活中接觸陽光和戶外活動的機會也大大減 少，因此我國居民出現維生素D缺乏的幾率將比西方人更高，據中科院研究發現我國中老 年人群缺乏維生素D現象更為嚴重，其調查結果顯示我國中老年人血液中含有的維生素D 的水平整體較低，維生素D不足者占93. 6 %，維生素D充足者僅占6. 4 %。
[0007] 維生素D缺乏或不足對人體的免疫能力具有極其不利的影響，降低對尿路感染反 復發作的抵抗力。雖然暫未有流行病學研究數據證實維生素D缺乏會導致免疫能力下降的 直接證據，但已有流行病學研究顯示體內25 (OH)D血清濃度降低而呈現上呼吸道感染率增 加的關系，另有流行病學研究顯示母嬰體內維生素D缺乏與嬰兒急性下呼吸道感染的高發 病率相關，Gibney等人研究顯示維生素D缺乏與肺結核發病率相關，這些研究都從側面揭 示維生素D缺乏或不足對系統免疫能力或會造成一定負面的影響。另外孕婦和高齡婦女都 是維生素D缺乏或不足的高危人群，有研究顯示2%~10%的孕婦及高達20%的80歲以上婦 女有無癥狀菌尿，發病概率遠遠超過普通人，提示我們這兩者之間可能存在某種內在聯系。
[0008] 尿路感染可根據病原體的感染部位分為尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎；腎盂腎炎嚴重 時引發腎功能損傷甚至衰竭，而革蘭氏陰性桿菌敗血癥多由尿路感染引起，少數敗血癥病 人可發生明顯的休克，伴有心、腦、腎缺血的臨床表現。
[0009] 現UTI治療主要采取抗生素療法，常用的典型的治療UTI的抗生素有：TMP-SMX、 呋喃妥因（nitrofurantoin)、環丙沙星（ciprofloxacin)、左氧氟沙星（levofIoxacin)或 其化學類似物、某些盤尼西林（penicillin)如阿莫西林等。盡管抗生素一定程度上能降低 UTI，但是抗生素廣泛應用的代價同樣是高昂的：耐藥菌的不斷增加以及破壞患者體內的正 常菌群數量。有一項研究表明從UTI患者中分離的大腸桿菌在1998年至2003年5年間對 環丙沙星、阿莫西林-克拉維酸、TMP-SMX抗性明顯增加。抗生素濫用將導致耐藥性的細菌 不斷增加，細菌對藥的抗性使得抗生素用量加大或不斷尋求殺菌更強的抗生素，造成經濟 上的浪費；并且其盲目殺菌作用也導致體內有益菌的減少，對人體造成不必要的傷害。抗生 素可以快速抑制細菌增殖，但不能提高機體自身的固有免疫，當病原體再次侵入時，體內固 有免疫仍不足以將病原體殺死，感染易復發。前文也提到UTI的高復發率，現階段單用抗生 素療法不能降低UTI的高復發率，且易造成醫療資源的浪費和經濟的重大損失。因此現亟 需一種有效的新的防治UTI的方法，能夠單獨使用或同抗生素療法聯用以降低UTI的高復 發率。
[0010] 尿路感染的的一大誘因是機體自身固有免疫力下降，增強自身固有免疫能力是降 低尿路感染復發率的一條途徑。而活性維生素D與VDR (vitamin d receptor,維生素D 受體）結合進入細胞核內，作用于多種靶基因，可增強人的固有免疫、上調抗菌肽的表達，抑 制病菌粘附，殺滅或抑制病原體，減少復發率，其理論依據和實驗結果使新的尿路感染的防 治藥物成為可能。本申請提供了一種可有效降低尿路感染復發的藥物制劑，通過降低尿路 感染的復發，改善患者的生活質量，并減少抗生素的應用，緩解目前臨床上抗生素濫用的狀 況。維生素D化合物在制備用于預防或治療尿路感染的藥物中的應用必將大大改觀UTI的 防治狀況。
【發明內容】
[0011]A.發明概述
[0012] 本發明涉及維生素D化合物在制備用于預防或治療尿路感染的藥物中的用途。其 中所述尿路感染包括上尿路感染和下尿路感染，根據病原體的感染部位可分為尿道炎、膀 胱炎、腎盂腎炎。在一個優選實施方案中，維生素D化合物是維生素D受體配體（VDR配體)。 在一個更優選的實施方案中，維生素D化合物是維生素D受體的激動劑。優選地，維生素D 化合物包括維生素D2化合物、維生素D3化合物、其異構體、活化形式或類似物。優選地，維 生素D化合物包括維生素D2、D3和其類似物。在某些實施方案中，維生素D化合物是維生素 D的活化形式，例如骨化二醇（25-0HD3)或骨化三醇（1，25-(0H)2D3)。
[0013] 另一方面，本發明涉及一種預防或治療尿路感染的藥物組合物，該組合物包括維 生素D化合物和其它用于預防或治療尿路感染的藥物。在一個優選實施方案中，維生素D 化合物是維生素D受體配體（VDR配體)。在一個更優選的實施方案中，維生素D化合物是 維生素D受體的激動劑。優選地，維生素D化合物包括維生素D2化合物、維生素D3化合物、