具有接頭的聚合物綴合物的制作方法
【專利說明】具有接頭的聚合物綴合物
[0001] 背景
[0002] MM
[0003] 本申請大體上涉及具有側接官能團的生物相容性水溶性聚合物及其制備方法， 并且特別地涉及聚谷氨酸鹽氨基酸綴合物，其可包括連接可包括藥物的化合物的接頭 (linker);以及其用于各種藥物遞送應用的用途，例如作為抗癌劑。
[0004] 描沭
[0005] 已使用各種系統來遞送藥物。舉例來說，此類系統包括膠囊、脂質體、微粒、納米顆 粒以及聚合物。已表征和研究了若干基于聚酯的可生物降解系統。關于藥物遞送應用的設 計和性能，生物材料中經最充分表征的一些生物材料是聚乳酸（PLA)、聚乙醇酸（PGA)以及 其共聚物乳酸乙醇酸共聚物（PLGA)。參見 Uhrich, K.E.等，Chem. Rev. (1999)99:3181-3198 以及Panyam J.等，Adv Drug Deliv Rev. (2003)55:329-47。還已研究基于聚原酸酯的可 生物降解系統。參見 Heller, J.等，Adv. Drug Del. Rev. (2002)54:1015-1039。另外，已研 究了聚酸酐系統。此類聚酸酐典型地是生物相容的并且在體內可降解成相對無毒的化合 物，其作為代謝物排出體外。參見 Kumar, N.等，Adv.Drug Del.Rev. (2002)54:889-91。
[0006] 基于氨基酸的聚合物已被認為是潛在的新生物材料來源。已研究具有良好生物相 容性的聚氨基酸遞送低分子量化合物。相對小數目的聚谷氨酸和共聚物已被認為是藥物遞 送的候選材料。參見 Bourke, S.L.等，Adv. Drug Del. Rev. (2003)55:447-466。
[0007] 所給藥的疏水性抗癌藥、治療性蛋白質和多肽往往具有不良生物利用率。這種不 良生物利用率可歸因于疏水性藥物與水溶液的雙相溶液的不相容性和/或這些分子通過 酶促降解從血液循環中快速移除。一種用于增加所給藥蛋白質和其他小分子藥劑的功效的 技術引起所給藥藥劑與聚合物（諸如聚乙二醇（"PEG"）分子）綴合，這可防止體內酶促降 解。這種"PEG化"往往改善循環時間，并且因此改善所給藥藥劑的生物利用率。
[0008] 然而，PEG在某些方面具有缺點。舉例來說，因為PEG是直鏈聚合物，所以與枝化 聚合物相比，由PEG提供的位阻保護作用有限。PEG的另一個缺點是其在其兩端通常易發生 衍生化。這限制了可與PEG綴合的其他官能性分子（例如有助于蛋白質或藥物遞送到特定 組織的官能性分子）的數目。
[0009] 聚谷氨酸（PGA)是用于溶解疏水性抗癌藥的聚合物的另一種選擇。已報導一些抗 癌藥與 PGA 綴合。參見 Chun Li. Adv.Drug DeLRev, (2002)54:695-713。然而，這些 PGA 聚 合物中無一者是當前FDA批準的。
[0010] 從太平洋紫杉樹的樹皮中提取的紫杉醇（Paclitaxel) (Wani等，J Am Chem Soc. (1971)93:2325-7)是FDA批準用于治療卵巢癌和乳癌的藥物。然而，像其他抗癌藥一 樣，紫杉醇由于其疏水性和在水溶液中的不可溶性而具有不良生物利用率。一種溶解紫 杉醇的方法是將其在克列莫佛-EL(Cremophor-EL)與脫水乙醇的混合物（1:1，v/v)中 調配（Sparreboom 等，Cancer Research(1999)59:1454_1457)。此制劑當前以 TaxoP (Bristol-Myers Squibb)形式市售。另一種溶解紫杉醇的方法是使用高剪切力均質化通 過乳化作用來進行（Constantinides 等，Pharmaceutical Research (2000) 17:175-182)。 已在若干臨床試驗中提出聚合物-紫杉醇綴合物（Ruth Duncan, Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2:347-360)。已將紫杉醇與人類白蛋白一起調配成納米顆粒，其已 用于臨床研究（Damascelli 等，Cancer. (2001)92:2592-602，以及 Ibrahim 等，Clin Cancer Res. (2002)8:1038-44)。此制劑當前以 Abraxanelil (American Pharmaceutical Partners, Inc.)形式市售。
【發明內容】
[0011] 相對疏水的藥物（諸如某些疏水性抗癌藥、治療性蛋白質和多肽）往往具有不良 生物利用率。人們相信此問題至少部分是由于這些藥物在水性系統中的不良溶解度。某些 酶可降解藥物也具有不良生物利用率，因為它們在循環系統中相對快速地降解，從而導致 從身體中快速消除。另外，紫杉醇從聚合物綴合物中的控制釋放尚有待于優化。
[0012] 本發明人已發現一系列新型聚谷氨酸鹽-氨基酸，其能夠經由接頭以及通過在聚 合物的重復單元與可包括藥物（例如抗癌藥）的化合物之間并入接頭以提供藥物的控制 釋放的方式與包括抗癌藥的藥物綴合。在一些實施方案中，聚合物綴合物優先在某些組織 (例如腫瘤組織）和/或某些受體中累積，并且因此適用于將藥物遞送到身體的特定部分 (例如將抗癌藥遞送到腫瘤）。在一些實施方案中，聚合物綴合物可形成納米顆粒，所述納 米顆粒通過使抗癌劑以分子水平分散可有效溶解抗癌劑于水性系統中，從而增加功能性和 /或生物利用率。
[0013] 本文所描述的一些實施方案涉及一種聚合物綴合物，其可包括式（I)的重復單元 和式（Π )的重復單元：
[0014]
【主權項】
1. 聚合物綴合物，其包含式（I)的重復單元和式（π)的重復單元： 其中：
各A1和各A2獨立地是氧或NR5,其中R5是氫或CV 4烷基； 各R1和各R2獨立地選自氫、Cpltl烷基、C6_ 2(l芳基、銨、堿金屬以及包含接頭和抗癌劑藥 物的化合物，前提條件是R1與R2中的至少一者是包含接頭和抗癌劑藥物的化合物； 其中所述接頭具有以下結構：
其中A3是N或CH J1是1、2、3、4、5或6 ;X2是O或1 ;并且X3是1、2或3 ;并且 各R3和各R4獨立地選自氫、CVltl烷基、C6_ 2(l芳基、銨以及堿金屬。
2. 如權利要求1所述的聚合物綴合物，其中X1是2, X2是0, A3是N，并且X3是1。
3. 如權利要求1所述的聚合物綴合物，其中X1是2, X2是0, A3是N，并且X3是2。
4. 如權利要求1所述的聚合物綴合物，其中X1是4, X2是1，A3是CH，并且X3是1。
5. 如權利要求1到4中任一項所述的聚合物綴合物，其中所述抗癌劑藥物選自紫杉烷、 喜樹生物堿以及蒽環類抗生素。
6. 如權利要求5所述的聚合物綴合物，其中所述紫杉烷選自紫杉醇和多西紫杉醇。
7. 如權利要求5所述的聚合物綴合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
8. 如權利要求7所述的聚合物綴合物，其中紫杉醇在與C2' -碳連接的氧原子處綴合 至式（I)的重復單元。
9. 如權利要求7所述的聚合物綴合物，其中紫杉醇在與C7-碳連接的氧原子處綴合至 式（I)的重復單元。
10. 如權利要求5所述的聚合物綴合物，其中所述喜樹生物堿是喜樹堿。
11. 如權利要求5所述的聚合物綴合物，其中所述蒽環類抗生素是阿霉素。
12. 如權利要求1到11中任一項所述的聚合物綴合物，其中以所述抗癌劑藥物與所述 聚合物綴合物的質量比計，所述聚合物綴合物包含在約5%到約40% (重量/重量）范圍 內的量的所述抗癌劑藥物。
13. 如權利要求1到11中任一項所述的聚合物綴合物，其中以所述抗癌劑藥物與所述 聚合物綴合物的質量比計，所述聚合物綴合物包含在約10%到約30% (重量/重量）范圍 內的量的所述抗癌劑藥物。
14. 如權利要求1到