姜黃提取物的新型制劑和應用
【專利說明】姜黃提取物的新型制劑和應用
[0001] INDIRAN PATHER TIBEBE ZEffDIE WOLDEMARIAM 【背景技術】 技術領域
[0002] 本發明大體涉及姜黃植物（Curcuma longa L. plants)的提取物的制劑和應用，例 如安全的用于局部給藥、口服給藥、直腸給藥或者陰道給藥。
[0003] 相關技術描述
[0004] 姜黃提取物作為防曬劑（sunscreen)的新用途
[0005]出人意料地，本發明表明姜黃的提取物具有非常好的紫外線能量吸收性能且貫穿 整個興趣波長范圍，使其在作為防曬劑上極具吸引力。而且，姜黃的成分已經被證明可提供 其他的治療作用。例如，抗氧化性和抗炎的效果已被證明，而對阿爾茨海默病、帕金森疾病、 囊腫性纖維化、肝損傷、酒精性肝病（alcohol-induced liver disease)、多發性硬化癥、人 體免疫缺損病毒（HIV)和癌癥的治療也已被提出。因此，姜黃提取物作為防曬劑的應用具 有提供額外的治療益處的潛力這可能遠遠超過僅保護皮膚免受太陽的UV射線的作用。
[0006] 顯然市場上有許多防曬產品，并且都利用化學試劑吸收UV輻射。UV輻射是具有 比可見光更短的波長的輻射大約在10nm-400nm的范圍內。較低的波長，高至約290nm，可 被地球的臭氧層所屏蔽對該段波長一般并不感興趣。因此，防曬產品關注于290nm-400nm 的波長范圍。波長范圍從290nm-320nm被稱為"UVB"射線，盡管UVB射線具有更高的強度， 但是它們具有更低的穿透力。因此，UVB射線可以損害皮膚的表層但是不會更深入的穿透， 它們不會穿透玻璃，并且它們的作用通常在美國時間的IOa和4p才能被最好地感知。波長 范圍從320nm-400nm被稱為"UVA"射線。UVA強度小但是可更深入的穿透皮膚導致皮膚的 更深層損傷，并可穿過玻璃，且它的作用不會受一天中的某一時間的影響。UVA由于強度較 低它造成損傷比UVB的小，并且UVB光被認為是曬傷的主要原因，包括是黑色瘤和其它皮膚 癌的主要原因。然而，UVA/s的能力卻可造成皮膚的更深層的損傷，并且它比UVB更普遍約 30-50倍，因此近來UVA輻射更加備受關注。例如，已表明UVA可加強來自UVB的致癌作用 和影響免疫功能。有趣的是，2011年6月17日，FDA報告了防曬產品應該對UVA和UVB都 有保護，并且UVA的范圍有兩個獨特的興趣區域，UVA 1E域為從340nm-400nm的范圍和UVA 2 區域為從320nm-340nm的范圍。FDA還表示對UVB太過重視，至少應該將20%的保護針對 UVA2區域，以及至少應該將60%的保護針對UVA i區域，并強調UVA屆域的重要性。
[0007] 問題在于目前可用的防曬化學物質吸收的光要么在UVA范圍內要么在UVB范圍 內。因此，消費者期望的保護水平，至少如FDA所指出的，并不能得到滿足。目前，為了解決 這個問題，本領域使用（i)二氧化鈦以擴大防護的UVA范圍、（ii)重疊和擴大防護的UV光 譜的防曬劑組合，或者（iii)二氧化鈦和重疊范圍（overlapping ranges)的組合。然而， 依然存在嚴重的問題。其中一個問題為峰的重疊使得皮膚在UV光譜的區域內防護弱，這是 由于無法充分地跨UV光譜重疊防護。另一個問題為二氧化鈦能滲透皮膚，這使得它在暴露 于UV中可能轉換為具有危險的致癌化合物的潛在問題。
[0008] 制備姜黃提取物的問題
[0009] 現有的提取方法存在著多個問題。一個問題為這些方法將采取不良水平的不良化 學物質，例如，二氯乙烷、二氯甲烷以及乙酸乙醋。也可以使用乙醇，但是為了體內使用它只 能以有限量存在，并且由于副作用局部應用也受限。因此，大量的努力都花費在試圖保持殘 留溶劑至極限值以下。例如，現有的提取方法一般需要復雜的過程，其包括去除不良的或者 有毒的提取溶劑以滿足FDA的規則，例如可以包括蒸餾溶劑以形成提取物的粉末，將提取 物反萃到不同的但適于具體應用的溶劑中，與金屬離子絡合，調至高PH以與氨形成復合物 并沉淀，用甲醇和水洗，以及在高的溫度下干燥。至少從上述來看，現有的提取方法存在（i) 需要步驟除去所使用的有毒溶劑并且存在著有毒殘留物的風險，（ii)多個步驟加熱以提取 和純化；（iii)對姜黃使用的pH高達9. 5,姜黃在pH 7. 0以上將降解；并且，事實上（iv)多 步驟的方法復雜又高價。目前還沒有一種姜黃的提取方法，其使用的溶劑適合于局部使用 和體內使用。
[0010] 改善姜黃提取物在其他的給藥中的應用，例如口服或者直腸給藥
[0011]中草藥制劑，包括姜黃根，可商購，通常作為膠囊并含有干燥的和研磨的植物 材料。姜黃可以作為抗氧化劑、自由基清除劑使用，以除去對人體組織并不利的但許 多疾病都產生的活性氧（ROS)。它也可以用來作為一種抗炎藥。問題在于現有的制劑 通常量大以獲得所需的劑量，或者需要用多個膠囊，這給使用者帶來不便，當然非依從 性（non-compliance)。本領域技術人員清楚的是為了增加給藥依從性，以及生物利用 度，對給藥后的提取物組分的依從性，可采用穩定的、濃縮制劑，例如溶液、乳劑、微乳液 (microemulsion)和納米乳液（nanoemulsions) 〇
[0012] 本領域技術人員希望得到具有（i)橫跨UVA和UVB范圍的具有非常寬的吸收帶和 理想強度的防曬劑且不需要加入二氧化鈦。此外，本領域希望得到（ii)不需要移除提取溶 劑的制備提取物的方法，以減少操作的復雜性和花費。而且，本領域還希望得到（iii)抗氧 化劑劑型，其不僅可以直接使用于提取過程，而且還是有效的且可濃縮為小量使用的，以滿 足日益增長各種給藥和應用的依從性。尤其，本領域希望得到具有（iv)可以很容易的從提 取過程直接制備的微乳液和納米乳液的制劑，其不需要進一步分離提取溶劑，并且該乳劑 具有增強的提取物生物利用度和穩定性。而且，本領域也希望得到（V)提取物的制劑其可 以組合用作局部、口服和/或直腸給藥的組合物以應對本文教導的各種適應癥。最后，本領 域希望得到具有可以滿足以上所有需求的提取方法同時也提供（vi)具有顯著比本領域最 先進的方法更高收率的提取方法。
【發明內容】
[0013] 本發明主要涉及可以從姜科（Zingiberaceae family)中分離出來的活性組 分，以安全的用于局部給藥、口服給藥、直腸給藥或者陰道給藥，例如，即姜黃屬（Curcuma family)，以及特別是姜黃（Curcuma longa L.)或者"郁金（turmeric)"。在一些實施方式 中，本發明涉及一種組合物作為防曬劑的應用，該組合物含有姜黃根的提取物。
[0014] 在一些實施方式中，本發明涉及一種藥學上可接受的組合物，該組合物含有從姜 黃植物的根中得到的純化的液體提取物。所述液體提取物可以含有興趣化合物（compounds of interest)，例如姜黃素；去甲氧基姜黃素；雙去甲氧基姜黃素；或者它們的組合。所述 液體提取物也含有至少基本上無毒的提取溶劑，該提取溶劑在提取過程中將興趣化合物 從姜黃植物的根中脫除；并且，該提取溶劑作為藥學上可接受的載體具有（i)LD50至少為 49700mg/kg 的急性口服毒性（acute oral toxicity)或者（ii)至少為 5000mg/kg 的急性 皮膚毒性（acute dermal toxicity);其中，所述提取溶劑用于在提取過程中將所述提取物 從姜黃植物的根中脫除以及選作保留為所述藥學上可接受的組合物的成分。
[0015] 應當理解的是，術語"純化的（purified) "指的是從姜黃植物中分離出的提取物， 在一些實施方式中，例如是指將興趣化合物是從植物的剩余部分以可溶形式分離出。因此， 本領域技術人員理解的是興趣化合物可與植物的其他成分被攜帶入提取物中。例如，這樣 的其他組分可以包括選自半纖維素、樹脂類（resins)、油類、揮發性物質、無機鹽類或者它 們的任意組合組成的組。在一些實施方式中，術語"純化的"指的由興趣化合物的任何一種 或者任意組合組成的提取物，或者基本上由興趣化合物的任何一種或者任意組合組成的提 取物。在一些實施方式中，所述提取物含有提取溶劑。在一些實施方式中，一種提取物"基 本上"由興趣化合物的任何一種或者任意組合組成，其中來自該植物的任何其它成分的存 在對興趣化合物的效果具有微不足道的影響（negligible effect)。使用的術語"微不足 道的影響"的意思為在分別地與興趣化合物的任何一種或者任意組合相比時（并不包括其 他組成）活性沒有提高或者減少多于約10%。在一些實施方式中，使用的術語"微不足道 的影響"指的是變化低于10%、低于9%、低于8%、低于7%、低于6%、低于5%、低于4%、 以及低于3%。在一些實施方式中，使用的術語"微不足道的影響"指的是變化范圍為約 3%-約10%，以1%為增量。在一些實施方式中，所述其他成分，例如，半纖維素、樹脂類、油 類、揮發性物質、無機鹽類或者它們的任意組合可以提高興趣化合物的活性。例如，興趣化 合物的活性可以被提高的量為約10% -約300%、約20% -約200%、約25% -約250%、 約30% -約300%、約35% -約275%、約40% -約225%、約15% -約100%，或者它們的 1%增量的范圍。
[0016] 應該理解的是術語"提取物（extract) "可以用于指興趣化合物的粉末形式、感興 趣化合物的液體形式，或者興趣化合物的任何一種或者任意組合的粉末或者液體形式。本 領域技術人員理解的是術語"提取物"可以用于指在從植物中脫除之前、脫除期間或之后的 興趣化合物。在一些實施方式中，興趣化合物可使用本領域技術人員都熟知的常規化學方 法合成得到，因此本領域技術人員不使用本文教導的提取方法，而是合成并單獨或組合使 用所述興趣化合物。
[0017] 本領域技術人員所了解的任何劑型都可以用于給藥，例如包括，局部給藥、口服給 藥、直腸給藥或者陰道給藥。在一些實施方式中，所述組合物可以局部給藥的劑型用于本文 中所描述的任何應用中。在一些實施方式中，所述組合物作為防曬劑局部施用。而且，在一 些實施方式中，所述組合物為口服給藥的劑型。在一些實施方式中，所述劑型可以為膠囊或 者片劑。所述組合物可用作膳食補充劑。在一些實施方式中，所述膳食補充劑可以作為受 試者（subject)的抗氧化劑。
[0018] 本發明還涉及一種藥學上可接受的乳劑，該乳劑含有從姜黃植物的根中得到的純 化的液體提取物。所述乳劑可以含有姜黃素；去甲氧基姜黃素；雙去甲氧基姜黃素；或者它 們的組合。所述乳劑含有至少基本上無毒的提取溶劑，該提取溶劑在提取過程中將所述提 取物從姜黃植物的根中脫除；并且，該提取溶劑作為藥學上可接受的載體具有（i)LD50至 少為49700mg/kg的急性口服毒性或者（ii)至少為5000mg/kg的急性皮膚毒性；其中，所 述提取溶劑（iii)用于在提取過程中將所述提取物從姜黃植物的根中脫除以及（iv)選作 保留為所述藥學上可接受的組合物的成分。所述乳劑含有藥學上可接受的油；以及乳化劑。 本領域技術人員理解的是乳劑可以是微液滴很好的分散在它不溶的或者不易溶的另一液 體中。因此，含藥學上可接受的油和乳化劑的乳劑也可以含有水、乙醇，或者任何其它的適 合的親水液體，例如聚乙二醇200 (PEG 200)或者聚乙二醇400 (PEG 400)。
[0019] 本發明還涉及了一種制備本文中所述的藥學上可接受的組合物方法。該方法可以 包括在至少基本上無毒的提取溶劑中將至少部分的姜黃根浸泡有效的時間。在這些實施方 式中，該提取溶劑與包括姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素的酚二酮類是可混 溶的；以及，可作為酚二酮類的藥學上可接受的載體。作為載體，它應該具有（i)LD50至少 為49700mg/kg的急性口服毒性或者（ii)至少為5000mg/kg的急性皮膚毒性。所述浸泡包 括用提取溶劑覆蓋該部分根。所述方法還包括分離所述提取溶劑和浸泡的根以得到姜黃的 液體提取物。
[0020] 本發明還涉及了制備含有本發明的提取物的藥學上可接受的乳劑方法。該方法包 括在至少基本上無毒的提取溶劑中將至少部分的姜黃根浸泡有效的時間，該提取溶劑與包 括姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素的酚二酮類是可混溶的；并且該提取溶劑 為酚二酮類的藥學上可接受的載體，且該載體具有（i)LD50至少為49700mg/kg的急性口服 毒性或者（ii)至少為5000mg/kg的急性皮膚毒性。該方法還包括分離所述提取溶劑和浸 泡的根以得到姜黃的液體提取物，以及，乳化該液體提取物。
[0021] 在一些實施方式中，所述乳化包括向所述液體提取物中加入藥學上可接受的油以 得到液體提取物的乳劑。而且，在一些實施方式中，所述乳化包括向所述液體提取物中加入 乳化劑以得到同上所述的液體提取物的乳劑。
[0022] 在本發明中使用的提取溶劑可以為本領域技術人員知道符合標準的任意的這 樣的提取溶劑，或者這樣的溶劑的任意組合。在一些實施方式中，所述提取溶劑包括聚 乙二醇（20)脫水山梨糖醇油酸酯（TWEEN 80)，聚乙二醇、肉豆蔻酸異丙酯（isopropyl myristate)或者它們的組合。在一些實施方式中，所述提取溶劑包括TWEEN 80和肉豆蔻酸 異丙酯的組合。在一些實施例中，所述提取溶劑中包含的TWEEN 80HP:肉豆蔻酸異丙酯的 比例為約20:80-約50:50。
[0023] 在本發明中使用的所述藥物學上可接受的油可以為本領域技術人員知道符合標 準的任意的這樣的油，或者油的任意組合。在一些實