一種脂溶性維生素注射濃縮液(Ⅱ)、其制備方法及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物學和制藥學領域，涉及脂溶性維生素注射濃縮液（II )、其制備方 法及用途。
【背景技術】
[0002] 脂溶性維生素為營養必不可少的組成部分，針對兒童和成人對脂溶性維生素 A、 維生素 D2、維生素 E、維生素 K1不同營養需要，目前應用于臨床中的脂溶性維生素注射液分 為針對11歲以下兒童的脂溶性維生素注射液（I )，和適用于成人的脂溶性維生素注射液 (II)，這兩款藥品均以脂肪乳為給藥載體，每IOml藥物制劑中所含有的輔料均是Ig大豆 油、0. 12克卵磷脂、0. 22克甘油，和余量的水；在有效成分上，脂溶性維生素注射液（I )組 分含：0. 69mg維生素 A、10 μ g維生素 D2、6. 4mg維生素 E、0. 2mg維生素 K1 ;脂溶性維生素注 射液（II)組分含：〇.99mg維生素 A、5yg維生素 D2、9. Img維生素 E、0. 15mg維生素 I。
[0003] 脂肪乳（lipid/fat emulsion)，又稱脂質微球，是一種以脂肪油為軟基質而被磷 脂膜包封的微粒體分散系，平均粒徑約〇. 2 μ m。1962年，Wretlind和Schuberth用大豆油 和蛋黃磷脂制成了劃時代的脂肪乳劑，為靜脈注射脂肪乳的發展奠定了堅實的基礎。
[0004] 脂肪乳在熱力學及動力學上均屬于不穩定體系，制備過程對設備、工藝參數、輔 料配比等有著嚴格的要求。脂肪乳含有磷脂等表面活性劑，大豆油、中鏈脂肪酸甘油酯 (medium chain triglycerides, MCT)或橄欖油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通過超聲 波法或兩步乳化法等，獲得粒徑適中的脂質微粒體系，其中：超聲波乳勻法是利用超聲波 的空穴作用，將油相分散在水相中，但該方法中，超聲探頭與介質接觸，瞬間能量較大，溫度 較高，可能導致藥物的降解，一般該方法不用于大批量工業化生產；兩步乳化法指在一定 溫度下將藥物和乳化劑等輔料均勻溶解或分散于水相或油相中，然后在一定溫度下將油水 兩相混合，首先經過高速剪切制備粗乳，然后經高壓均質機或微射流機進行二次乳化，得到 終乳，其中高壓均質技術和微射流技術是此種方法的關鍵，該方法適用于大批量生產(趙明 明，蘇敏，唐星，（2010)沈陽藥科大學學報，12 :1014-1022 ;劉志宏，宋洪濤，（2009)拜放軍 藥學學報，25 :527-530)，其中尤以高壓均質法最為普及。如專利CN201310021382. 1所公開 的脂溶性維生素脂肪乳制備工藝，既是典型的初乳、均質兩步乳化法。
[0005] 作為注射用制劑，藥監系統對安全性有著極高的要求，在輔料的選擇以及粒徑的 控制要求極嚴，如國家標準規定平均粒徑不得過〇. 4 μ m，90%粒徑累計值不得大于0. 6 μ m (1 μ m等于1000納米)。因此初乳制備、均質工藝中，需要對剪切速率、溫度、均質壓力和循 環次數等參數嚴格控制，耗時耗力，大大增加了生產成本。這是由于直接將適當組成條件下 (Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ；Dirk L. Teagarden, et al. (1996) Adv. Drug. Deliv. Rev. 20 :155-164)磷脂、油、水等物料混合后，會發生 油水分離現象，只有將這些物料，經過專用的均質設備處理，如高壓均質機，才能形成穩定 均一的乳液，在均質過程中，物料受到高頻振動、空穴、剪切，以及沖擊等協調作用，最終被 打散或細化為液體中的不溶相顆粒。
[0006] 另外，本領域技術人員所了解的，脂肪乳在外觀呈現為不透明的乳白色狀液體，如 果因保存不當而出現絮凝、凝聚等現象時不能及時排除。此類制劑也不能進行澄明度檢測， 而澄明度檢測是注射劑必檢項目，由此給用藥安全性帶來隱患。并且，現有的脂肪乳需要專 門設備在高壓下滅菌。
[0007] -種理想的脂溶性維生素注射液（II)，是能保持脂質微球的特性，同時具有制劑 穩定性高、外觀透明清澈、工藝簡單、無需特殊設備，可以通過微孔濾膜方式除菌，以降低生 產成本。
【發明內容】
[0008] 本發明人經過深入的研究和創造性的勞動，得到了一種脂溶性維生素注射濃縮液 (II )，本發明人驚奇地發現，本發明的脂溶性維生素注射濃縮液（II )，與水混合后，不經過 均質手段，即可形成穩定的乳液，可以有效地克服油-水分離現象，并且能有效地克服不同 輔料間的密度差而帶來的制劑分層現象，由此獲得單相、透明、穩定，遇水后能夠自發乳化 的脂肪乳濃縮液，特別是一種脂溶性維生素注射濃縮液（II )濃縮液。由此提供了下述發 明： 本發明的一個方面涉及一種脂溶性維生素注射濃縮液（II )，其包含脂溶性維生素，以 及油、助溶劑、低表面活性劑和高表面活性劑。
[0009] 根據本發明任一項所述的脂溶性維生素注射濃縮液（II )，其特征在于如下的 (1) 一（5)項中的任意一項或者多項： (1) 所述脂溶性維生素為維生素 A、維生素 D2、維生素 E和維生素 Kl ; (2) 所述油選自大豆油、紅花油、橄欖油、魚油和中鏈脂肪酸酯中的任一種或者多種；優 選地，所述油為大豆油和/或中鏈脂肪酸酯；具體地，所述中鏈脂肪酸酯為中鏈脂肪酸甘油 酯和/或中鏈脂肪酸丙二醇酯；優選地，所述中鏈脂肪酸酯為中鏈脂肪酸甘油酯； (3) 所述助溶劑為選自丙二醇、甘油和PEG400中的一種或者多種；優選地，所述助溶劑 包含丙二醇，可選地，還包含選自甘油和PEG400中的一種或者多種；具體地，所述丙二醇為 1，2-丙二醇； (4) 所述低表面活性劑為4 < HLB < 9的表面活性劑；具體地，其選自磷脂、聚甘油油酸 酯、司盤20、司盤60、司盤80和聚甘油-6-二油酸酯中的一種或者多種；優選地，所述低表 面活性劑包含磷脂，可選地，其還包含選自聚甘油油酸酯和司盤80中的一種或者多種；具 體地，所述磷脂為大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂；優選地，為大豆卵磷脂； (5) 所述高表面活性劑為HLB > 12的非離子表面活性劑；具體地，其選自吐溫20、吐 溫80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氫化蓖麻油、月 桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯中的一種 或者多種；優選地，所述高表面活性劑包含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚 (35)蓖麻油，可選地，其還包含吐溫80。
[0010] 本發明還涉及一種脂溶性維生素注射濃縮液（II )，其包含： 脂溶性維生素：維生素 A、維生素 D2、維生素 E和維生素 Kl ; 油：大豆油， 助溶劑：1，2-丙二醇， 低表面活性劑：磷脂，和 高表面活性劑：聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可選地，所述油還包含中鏈脂肪酸甘油酯； 可選地，所述低表面活性劑還包含聚甘油油酸酯和/或司盤80 ; 可選地，所述高表面活性劑還包含吐溫80。
[0011] 根據本發明任一項所述的脂溶性維生素注射濃縮液（II )，其特征在于如下的 (1) 一（5)項中的任意一項或者多項： (1) 所述脂溶性維生素的含量為2 - 20%，優選為5 - 16% (w/w); (2) 所述油的含量為45 - 85% (w/w)，優選為45 - 70% (w/w); (3) 所述助溶劑的含量為5 - 30% (w/w)，優選為7 - 15% (w/w); (4) 所述低表面活性劑的含量為4. 5% - 20% (w/w)，優選為7 - 16% (w/w); (5) 所述高表面活性劑的含量為5% - 25% (w/w)，優選為12 - 22% (w/w)。
[0012] 根據本發明任一項所述的脂溶性維生素注射濃縮液（II )，其特征在于如下的 (1) 一（12)項中的任意一項或者多項： (1) 所述維生素 A的含量為0.5 - I. 5% (w/w); (2) 所述維生素 D2的含量為0. 0025 - 0. 0075% (w/w); (3) 所述維生素 E的含量為4. 55 - 13. 65% (w/w); (4) 所述維生素 Kl的含量為0. 075 - 0. 225% (w/w); (5) 所述大見油的含量為5 - 60%，優選為5