坦度螺酮微孔滲透泵制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及坦度螺酮微孔滲透泵制劑及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 坦度螺酮是由日本住友制藥株式會社研制而成，于1996年在日本獲準上市。它是 一種5-HT 1A受體激動劑，屬于第3代抗焦慮藥，主要用于治療廣泛性焦慮癥和混合型焦慮抑 郁癥，安全性比較好，不良反應發生率低，程度輕。其作用機制是在腦內與5_!11^受體選擇 性結合，主要作用部位集中在情感中樞的海馬、杏仁核等大腦邊緣系統以及投射5-HT能神 經的中縫核，通過激動5-HT 1A自身受體，調節從中縫核投射至海馬的5-HT，抑制行動抑制系 統的5-HT效應，從而發揮抗焦慮作用。
[0003] 目前，市售的主要為坦度螺酮枸櫞酸鹽，制劑品種包括普通的片劑和膠囊劑，臨床 使用時需每日服用3次，每次用量為10mg。但是，普通片劑和膠囊劑具有口服吸收良好，達 峰時間短的特點，對于枸櫞酸坦度螺酮而言，其達峰時間僅為0. 5-2h，在體內的消除半衰期 為2~3h。因此，欲維持其在體內的有效血藥濃度，需要頻繁給藥，這樣無疑會導致病人服 用順應性差，血藥濃度波動性大，不利于臨床治療的缺陷。
[0004] 我們知道，口服緩控釋制劑具有延長藥物釋放時間，減慢藥物吸收速度，彌補藥物 生物半衰期短的缺點。因此，研究開發枸櫞酸坦度螺酮緩控釋劑型可以克服普通口服劑的 缺陷，減少服藥次數，大大提高患者的順應性。同時，枸櫞酸坦度螺酮的維持治療時間一般 較長，因此長時間的方便服藥對患者是非常有好處的。此外，緩控釋制劑可以控制釋藥速 率，減少峰谷現象，避免較高血藥濃度時引起的毒副作用，也可以避免較低血藥濃度時藥物 起不到治療作用的現象。
[0005] 中國專利CN1899287B公開了一種枸櫞酸坦度螺酮骨架型緩釋制劑，雖然可以解 決普通制劑給藥頻繁的麻煩，但由于其為一級釋放而非恒速釋藥，藥物的釋放速率受到 病人體內胃腸液等因素的影響，在一定程度上有不可控性。美國專利5185158,5246711， 5246710, 5330762, 5858407, 5688518中，公開了 一種有孔型枸櫞酸坦度螺酮滲透泵型控釋 制劑，包含雙層片芯、包衣膜和釋藥孔，其中片芯由含藥層和助推層組成，盡管該制劑釋藥 相對平穩，但是影響其釋藥行為的因素較多，而且制備工藝繁瑣，工藝的技術水平要求較 高，比如雙層片的壓制、打孔時上下層的辨認等，對生產設備的性能要求較高，制劑成本也 相應增高。
[0006] 因此，對于具體的藥物而言，需要選擇合適的緩控釋制劑類型，以及合適的配方組 成，才能夠達到該藥物的最佳緩釋效果。一般而言，在劑型的改造上面并不能夠進行制劑上 的簡單套用，而需要通過大量實驗及數據的篩選，同時結合該具體藥物的理化性質，以將藥 物的藥效更好的發揮出來，同時達到更好的緩釋效果。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于提供坦度螺酮微孔滲透泵制劑及其制備方法和用途。
[0008] 本發明提供了坦度螺酮微孔滲透泵制劑，它是由片芯及其包衣膜組成的制劑：
[0009] 片芯：由坦度螺酮或其鹽、滲透壓活性物質、阻滯劑、填充劑、溶解度調節劑、粘合 劑和潤滑劑制備而成；其中，滲透壓活性物質為片芯總質量的15~40%、阻滯劑為片芯總質 量的5~30%、填充劑為片芯總質量的20~50%、溶解度調節劑為片芯總質量的0~20%、粘 合劑和潤滑劑適量；
[0010] 所述滲透壓活性物質選自糖類或/和鹽類，所述糖類選自甘露醇、木糖醇、葡萄 糖、山梨醇、果糖、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物，鹽類選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫 酸鹽、磷酸鹽中的一種或兩種以上混合物；
[0011] 溶解度調節劑選自酸性物質或/和環糊精類包合材料，所述酸性物質選自蘋果 酸、枸櫞酸、乳酸、酒石酸、磷酸二氫鉀、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、谷氨酸、馬來 酸、扁桃酸中的一種或兩種以上的混合物，所述環糊精類合材料選自β -環糊精或羥丙 基-β-環糊精；
[0012] 阻滯劑選自聚氧乙烯、羥丙甲基纖維素、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥 丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚維酮中的一種或兩種以上的混合物；
[0013] 填充劑包括海藻酸鈉、微晶纖維素、瓊脂粉、淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、預膠化淀粉、 阿拉伯膠、瓜兒豆膠、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物；
[0014] 包衣膜由成膜材料、致孔劑、增塑劑組成，其中，致孔劑用量為成膜材料質量的 3~20%、增塑劑用量為成膜材料質量的10~40% ;
[0015] 所述成膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上 的混合物；
[0016] 致孔劑選自聚乙二醇類、聚乙烯醇類、甘油、丙二醇、水溶性無機鹽、糖類中的一種 或兩種以上的混合物；
[0017] 增塑劑選自鄰苯二甲酸酯類、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰 基檸檬酸三乙酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇類、聚苯乙烯、甘油酯、聚乙烯 醇、聚羧乙烯中的一種或兩種以上的混合物。
[0018] 其中，坦度螺酮的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、 枸櫞酸鹽或氨基酸鹽；優選枸櫞酸坦度螺酮。
[0019] 其中，坦度螺酮或其鹽的用量占片芯總質量的5~15%。
[0020] 其中，包衣膜的重量為片芯重量的5~20%，優選為10~15%。
[0021] 進一步地，所述滲透壓活性物質選自蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、山梨醇中的一種或兩 種以上的混合物，優選為蔗糖、氯化鈉、氯化鈉-蔗糖混合物、氯化鈉-葡萄糖混合物或葡萄 糖-山梨醇混合物；
[0022] 所述溶解度調節劑選自蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸二氫鉀中的一種或兩種以上 的混合物；
[0023] 所述阻滯劑選自聚維酮k30、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖 維素中的一種或兩種以上的混合物，優選為乙基纖維素、聚維酮k30、聚維酮k30_羧甲基纖 維素鈉混合物、甲基纖維素-羧甲基纖維素鈉混合物或羥丙基纖維素-羧甲基纖維素鈉混 合物；
[0024] 所述填充劑選自海藻酸鈉、微晶纖維素、瓊脂粉、乳糖、淀粉和糊精中的一種或兩 種以上的混合物，優選為微晶纖維素、乳糖-糊精混合物、或微晶纖維素-乳糖混合物；
[0025] 所述成膜材料選自醋酸纖維素或乙基纖維素，優選為醋酸纖維素；
[0026] 所述致孔劑選自聚乙二醇、甘油、甘露醇中的一種或兩種以上的混合物，優選為聚 乙二醇400、聚乙二醇1500、甘油、聚乙二醇1500-甘露醇混合物或聚乙二醇1500-甘油混 合物；
[0027] 所述增塑劑選自鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁 酯中的一種或兩種以上的混合物；優選為鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸 二乙酯與癸二酸二丁酯的混合物，或鄰苯二甲酸二乙酯與檸檬酸三丁酯，或鄰苯二甲酸乙 酯與癸二酸二丁酯的混合物。
[0028] 更進一步地，滲透壓活性物質為片芯總質量的20~35%、阻滯劑為片芯總質量的 12~25%、填充劑為片芯總質量的29~42%、溶解度調節劑為片芯總質量的6~15% ;致孔 劑用量為成膜材料質量的5~14%、增塑劑用量為成膜材料質量的20~30%。
[0029] 進一步地，所述粘合劑選自淀粉漿、聚維酮K15、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維 素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、明膠等中的一種或兩種以上混合物的水或/和乙 醇混合液；
[0030] 潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸富馬 酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合 物。
[0031] 更進一步地，所述制劑由如下重量配比之一的原輔料制備而成：
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