腎上腺素及其鹽的穩定的可注射藥物組合物的制作方法
【專利說明】腎上腺素及其鹽的穩定的可注射藥物組合物 發明領域
[0001] 本發明涉及腎上腺素及其鹽的穩定化可注射藥物組合物，其包含焦亞硫酸鈉，組 合物中腎上腺素及其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1: 〇. 005至約1:1. 5 (以重量計）。已 觀察到具有極好的儲存穩定性且基本不過量（overage)的穩定的可注射腎上腺素組合物 能夠通過以所述比例使用焦亞硫酸鈉來制備。具體而言，發現以所述比例使用焦亞硫酸鈉 控制了所述藥物組合物中腎上腺素磺酸鹽雜質的水平。
[0002] 發明背景
[0003] 腎上腺素也稱做腎上腺激素，是一種擬交感兒茶酚胺。化學上，腎上腺素是B_(3, 4 二羥基苯基）_a_甲基-氛基乙醇。
[0004] 腎上腺素是用于過敏性反應的初始治療的藥物選擇。目前許多腎上腺素產品是市 售可得的。例如，腎上腺素在美國以T winjeetK、Aiwi_qK、EpiPe nΚ自動注射劑（其含 有0· 3mg腎上腺素）和EpipenΚ7小型自動注射劑（其含有0· 15mg腎上腺素）的商品名以 肌肉內和皮下注射的形式銷售。
[0005] 本領域中熟知，在存在氧和自由基的情況下使用時，腎上腺素存在效力問題，即存 在氧和自由基的情況下腎上腺素的降解加速。
[0006] 已進行了多項研究以確定制劑變量對于腎上腺素降解動力學的影響并試圖提高 制劑穩定性。
[0007] 美國專利號3, 149, 035公開了使用亞硫酸氫鹽和硼酸來增強兒茶酚胺的穩定性。
[0008] 美國專利號3, 966, 905公開了溫和pH的兒茶酚胺溶液適用于生理應用。
[0009] 若干文獻表明，儲存于具有惰性氣體（如氮氣）吹掃的氣密性容器中和/或限 制或保護腎上腺素制劑免受直接光暴露或儲存于二次不透明包裝（secondary opaque package)中時，腎上腺素的穩定性提高。雖然使用了焦亞硫酸鈉，但腎上腺素的降解仍是一 個問題。此外，焦亞硫酸鈉接觸腎上腺素還會導致混雜（complications)。
[0010] 目前，上文所述市售的腎上腺素包含焦亞硫酸鈉作為抗氧化劑，因為其防止產品 因氧化而降解，所述降解可能發生在生產、裝填、儲存以及環境對制劑的影響期間。
[0011] 目前，市售的腎上腺素產品（即含有〇.3mg腎上腺素的EpiPenK自動注射劑和含 有0. 15mg腎上腺素的Epipen',小型自動注射劑）包含相同量的焦亞硫酸鈉，即0. 5mg。還 觀察到EpiPeng/j、型自動注射劑產品的降解通常快于EpiPer^自動注射劑，可能是由于 產品接觸套筒中存留的大量空置空間。
[0012] 此外，目前市售的腎上腺素產品（即EpiPen8自動注射劑產品）含有超過約 20%的過量腎上腺素。這是為了補償生產或過度儲存期間腎上腺素降解的量。然而，這類 過量投料可能因劑量不準確或在產品中生成更多降解產物而導致不希望的副作用。
[0013] 此外，目前市售的產品在2.0ml溶液中含有0.3mg或0· 15mg，其中僅注射0.3ml而 棄去剩余的I. 7ml，這導致大量浪費。
[0014] 由于所述產品用于嚴重的過敏性反應，因此控制雜質和改善穩定性至關重要。因 此，持續需要改良并穩定的腎上腺素藥物組合物，其表現出極好的儲存穩定性且不需要過 量腎上腺素。
【發明內容】
[0015] 在一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或其 鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005至 約1:1.5(以重量計）。
[0016] 在另一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有純度大于等于98%的腎上腺素。
[0017] 在另一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有總量為4%或更少的雜質。
[0018] 在另一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物不含有任何含量超過3 %的單種雜質。
[0019] 在另一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物在RRT0. 15處含有約3. 0 %或更少的腎 上腺素磺酸鹽雜質。
[0020] 在另一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有約0. 1 %或更少的去甲腎上腺素雜 質。
[0021] 在另一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有約0. 5%或更少的腎上腺酮雜質。
[0022] 在另一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有約0. 1 %或更少的N-芐基腎上腺 酮雜質。
[0023] 在另一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物含有約0. 1 %或更少的N-芐基腎上腺 酮雜質。
[0024] 在另一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1.5 (以重量計），且其特征在于，觀察到所述組合物在RRT 0.17、RRT 0.2或RRT 0. 73處含有約0. 5 %或更少的雜質。
[0025] 在另一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽和焦亞硫酸鈉,其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍為約1:0. 005 至約1:1. 5 (以重量計），且其特征在于，所述組合物在25°C和60 %相對濕度下儲存至少3 個月后保留了腎上腺素總效力的至少90% w/w。
[0026] 在另一個方面，本發明提供了一種穩定化可注射藥物組合物，其包含腎上腺素或 其鹽、焦亞硫酸鈉、一種或多種滲透壓調節劑、一種或多種pH調節劑、水性載劑和可選的一 種或多種藥學上可接受的賦形劑，其中組合物中腎上腺素或其鹽與焦亞硫酸鈉的比例范圍 為約1:0. 005至約1:1.5(以重量計）。
[0027] 在另一個方面，本發明提供了一種制備包含腎上腺素或其鹽的