治療心房顫動的方法
【專利說明】
[0001] 本發明是申請日2010年12月20日、發明名稱為"治療心房顫動的方法"、申請號 為201080058336. 3的申請的分案申請。
[0002] 相關申請的引用
[0003] 本申請根據35U.S.C. § 119(e)要求在2009年12月21日提交的美國臨時專利申 請61/288, 739的權益，將其全部內容以引用方式并入本文。
技術領域
[0004] 本發明涉及通過同時給予治療有效量或更少的雷諾嗪或其藥用鹽和決奈達 隆（dronedarone)或其藥用鹽，來治療和/或預防心房顫動（心房纖維性顫動，atrial fibrillation)和/或心房撲動的方法。本發明還涉及適合這種共同給予的藥物制劑（藥 物劑型，藥物配方）。
【背景技術】
[0005] 心室顫動（AF)是最普遍的心律失常，其發病率隨著年齡增加。據估計年齡超過 80歲的所有人中有8%經歷過該類型的異常心律，并且AF占由于心律失調而入院的三分之 一。僅在美國就有超過 220 萬人患有 AF。Fuster 等人 Circulation 2006114(7) :e257-354。 雖然心房顫動通常無癥狀，但其會導致心悸或胸痛。長期心房顫動通常會導致充血性心力 衰竭和/或中風的形成。當心臟試圖補償降低的心臟效率時發展為心力衰竭，而當血栓在 心房中形成，進入血流并停留在大腦中時會發生中風。肺栓塞也以這種方式發生。
[0006] 目前治療AF的方法包括電和/或化學心臟復律和激光消融。處方中通常開抗凝 血劑，如華法林，達比加群，和肝素以避免中風。雖然目前關于心率和心律控制之間的選擇 存在一些爭論，參見Roy等人.N EnglJ Med2008 358:25;2667-2677,但通常使用β阻斷 劑、強心苷和鈣通道阻斷劑來實現心率控制。
[0007] 最常見的抗心律失常藥物之一為胺碘酮，通常對于急性和慢性心律失常，包括急 性和/或慢性AF均可給予。不幸的是，胺碘酮是一種毒性較高的藥物并具有廣泛的不期望 的副作用。這些作用中最危險的是出現間質性肺病。甲狀腺毒性、甲狀腺功能減退和甲狀 腺功能亢進是常見的，其對眼睛和肝臟有影響。此外，許多患者（8%-18%)由于無法耐受 副作用而在一年后停止使用胺碘酮。
[0008] 決奈達隆，一種胺碘酮的非碘化衍生物，可降低心血管疾病的住院治療以及患有 心房顫動和/或心房撲動（AFL)患者的死亡率，但其在臨床中的抗AF效果次于胺碘酮 2,3。 經過數個大型試驗4_8,美國食品和藥品監督管理局（FDA)在2009年7月批準了決奈達隆 (400mg BID)以降低患有陣發性或持續性AF或AFL的患者的心血管疾病住院治療的風險。 在臨床研宄中，在患有AF/AFL的患者中研宄了劑量為決奈達隆400、600或800mg每日兩 次（BID)。決奈達隆400mg BID與復發性心房顫動風險的顯著降低相關，但決奈達隆600mg BID和800mg BID的劑量是無效的并且耐受性差。因此，非常需要提高決奈達隆抗心律失常 療效的方法。
[0009] 目前已發現決奈達隆和雷諾嗪的組合具有協同作用，產生較強的電生理作用而導 致心臟病中的房性心律失常顯著抑制。例如，決奈達隆和雷諾嗪的組合在降低AV結傳導和 室性心動過速中具有協同作用。
【發明內容】
[0010] 本發明基于同時給予患者決奈達隆和雷諾嗪可提供心室和/或心房率和/或心律 控制這一驚人和意外的發現。控制心率和心律的能力可用于治療和預防患者的心房顫動和 /或心房撲動，以及在全文中所描述的各種其它心臟病癥。進一步預期的是，當以治療有效 劑量給予決奈達隆并以治療有效劑量給予雷諾嗪時，同時給予是有用的。進一步預期的是， 如果以低于其各自治療劑量的量如協同有效量給予，則決奈達隆和雷諾嗪中的一種或兩種 由于它們的協同效應而可以是有效的。
[0011] 因此，在一個方面中，本發明涉及用于在需要其治療的患者中治療和/或預防心 房顫動和/或心房撲動的方法。所述方法包括同時給予協同治療量的決奈達隆或其一種或 多種藥用鹽和協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。
[0012] 在另一個方面中，本發明涉及用于降低決奈達隆或其一種或多種藥用鹽的不期望 的副作用的方法，所述方法包括同時給予協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。
[0013] 在另一個方面中，本發明涉及用于降低決奈達隆或其一種或多種鹽的治療有效劑 量的方法，所述方法包括同時給予協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種鹽。
[0014] 在另一個方面中，本發明涉及用于降低由雷諾嗪或其一種或多種鹽引起的患者QT 間期延長的方法，其中所述方法包括給予患者協同治療量的決奈達隆或其一種或多種鹽。 在另一個方面中，本發明涉及用于降低由決奈達隆或其一種或多種鹽引起的患者QT間期 延長的方法，其中所述方法包括給予患者協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種鹽。
[0015] 在另一個方面中，本發明涉及用于在需要其的患者中調節心室和/或心房率的方 法，所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽 (或它們的一種或多種藥用鹽）。
[0016] 在另一個方面中，本發明涉及用于在需要其的患者中調節心室和/或心房律的方 法，所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其（它們的）一種或多 種藥用鹽。
[0017] 在另一個方面中，本發明涉及用于在需要其的患者中提供心室和/或心房的節律 和速率控制的方法，所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其一種 或多種藥用鹽。
[0018] 在另一個方面中，本發明涉及用于在需要其的患者中減輕或預防尖端扭轉型室性 心動過速的方法，所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其一種或 多種藥用鹽。
[0019] 在另一個方面中，本發明涉及在易患心室顫動的患者中預防心室顫動（心室纖 顫）的方法，所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其一種或多種 藥用鹽。
[0020] 在另一個方面中，本發明涉及在需要其的患者中調節電重構與結構重構的方法， 所述方法包括同時給予患者協同治療量的決奈達隆和雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。
[0021] 在另一個方面中，本發明涉及在需要其的患者中治療或預防室上性心動過速或室 性心動過速的方法，所述方法包括同時給予協同治療量的決奈達隆或其一種或多種藥用鹽 和等于協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。
[0022] 在另一個方面中，本發明涉及在需要其的患者中預防住院和死亡的方法，所述方 法包括同時給予協同治療量的決奈達隆或其一種或多種藥用鹽和等于協同治療量的雷諾 嗪或其一種或多種藥用鹽。在某些實施方式中，患者患有心房顫動和/或心房撲動。
[0023] 在另一個方面中，本發明涉及在需要其的患者中預防中風和心力衰竭的方法，所 述方法包括同時給予協同治療量的決奈達隆或其一種或多種藥用鹽和等于協同治療量的 雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽。
[0024] 在另一個方面中，本發明涉及藥物制劑（藥物劑型，藥物配方），其包括協同治療 量的決奈達隆或其一種或多種藥用鹽，協同治療量的雷諾嗪或其一種或多種藥用鹽，以及 藥用載體。
[0025] 在本發明的另一個方面中，提供了治療心房顫動的方法，其包括同時給予協同治 療有效量的決奈達隆和協同治療有效量的雷諾嗪。兩種藥劑可單獨給予或在單獨或組合的 劑量單位中同時給予。如果單獨給予，則可在給予決奈達隆之前或之后給予雷諾嗪，但通常 在決奈達隆之前給予雷諾嗪。
[0026] 在本發明的另一個方面中，提供了用于降低決奈達隆的不良副作用的方法。所述 方法包括同時給予協同治療有效量的決奈達隆和協同治療有效量的雷諾嗪。與之前一樣， 兩種藥劑可單獨給予或者在單獨或組合的劑量單位中同時給予。如果單獨給予，則可在給 予決奈達隆之前或之后給予雷諾嗪，但通常在決奈達隆之前給予雷諾嗪。
【附圖說明】
[0027] 如在全部圖中所使用的，術語"Ran 5"是指雷諾嗪5 μ M (微摩爾），而術語"Dron 10"是指決奈達隆10