含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，特別涉及到卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制劑工藝。
【背景技術】
[0002] 銀屑病俗稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，病程較長，有易復發傾向，有的病 例幾乎終生不愈。卡泊三醇為維生素 D3衍生物，二丙酸倍他米松屬于糖皮質激素類藥，兩 者均用于銀屑病的治療。
[0003] 卡泊三醇為白色至類白色結晶性粉末，儲存溫度在~20°C穩定性可保持2年。卡 泊三醇可溶于有機溶劑，如乙醇，二甲基亞砜和二甲基甲酰胺，水中溶解度為1.3±0.7mg/ L (25°C )。二丙酸倍他米松為白色至類白色無味粉末，易溶于丙酮與三氯甲烷，略溶于乙醇， 微溶于水，水中溶解度為2. 08mg/L (25°C )。卡泊三醇和二丙酸倍他米松的穩定性對pH值 要求不同，卡泊三醇在偏堿性環境中穩定，而二丙酸倍他米松在弱酸條件下穩定。因此制備 含兩組分的復方制劑需考慮到PH值對產品穩定性的影響。
[0004] 卡泊三醇倍他米松軟膏原研廠家為利奧（LEO)制藥，商品名Dovobet?，其處方組 成為卡泊三醇一水合物、二丙酸倍他米松、白凡士林、聚氧丙烯-15-S-硬脂醚、液體石蠟、 維生素 E。該公司專利00807667. 7披露使用通式為R3(0CH2C (Rl)H) x0R2 (I)的化合物作 為穩定性保護劑，該通式化合物包括該公司上市產品Dovobet所用溶劑聚氧丙烯-15-硬脂 醚。
[0005] 也有采用卡泊三醇無水合物制備的專利公開（CN201410001784. X)，該專利披露卡 泊三醇采用β_環糊精進行包合，制備為包合物。但包合物的制備過程由于包封效率的問 題每次制得的卡泊三醇β-環糊精包合物收率都不完全相同，而且因為包封效率的問題也 會導致未包合進入環糊精的卡泊三醇原料藥的損耗。卡泊三醇原料藥由于合成工藝復雜價 格昂貴，約200萬元/kg。包合物制備過程原料藥的損耗也影響到產業化的制備。而且按照 該專利權利要求書進行制備，將1體積卡泊三醇乙醇溶液加入至15~20體積β -環糊精 水溶液中時，卡泊三醇會產生大量析出，不利于包合物制備。因此，該現有專利β-環糊精 制備卡泊三醇包合物不能作為一種合理的產業化途徑。
[0006] 卡泊三醇以無水物和一水合物兩種晶態形式存在。利奧制藥以卡泊三醇一水合物 制備卡泊三醇倍他米松軟膏，未采用卡泊三醇無水合物制備。而卡泊三醇無水合物的穩定 性要比一水合物更差。本發明所述組合物采用卡泊三醇無水合物制備，從而使得穩定性更 差的無水卡泊三醇有條件制備為穩定性符合要求的軟膏制劑。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的之一在于提供含有卡泊三醇軟膏，其穩定性佳。
[0008] 為實現上述目的，本發明的技術方案為：
[0009] 卡泊三醇軟膏，卡泊三醇軟膏的基質中含有白凡士林（或等同的其含有它酸性雜 質的輔料），所述卡泊三醇軟膏中還含有穩定劑三乙醇胺。軟膏基質（例如制備軟膏常用的 基質白凡士林以及本發明用到的苯甲醇）中含有少量的酸性雜質，這些酸性雜質會引起卡 泊三醇的降解，導致卡泊三醇雜質增長明顯。三乙醇胺為有機弱堿，本發明以三乙醇胺作為 酸性雜質中和劑和pH值調節劑，從而使卡泊三醇性質穩定。
[0010] 作為優選的方案，所述卡泊三醇軟膏中的基質均為非水基質。采用無水基質是為 了避免水合氫離子濃度（pH)的影響。我們前期摸底實驗證明，在水性環境中，水合氫離子 會使得卡泊三醇降解。
[0011] 作為優選的方案，所述的卡泊三醇軟膏中，所述卡泊三醇為無水化合物卡泊三醇。 卡泊三醇無水化合物的穩定性比一水合物卡泊三醇更差。一水合物卡泊三醇在40°C條件 下12個月含量未發生明顯變化，而無水合物卡泊三醇在相同條件下12個月含量下降超過 30%。目前，能夠解決一水合物卡泊三醇穩定性的技術方案難以簡單挪用于解決卡泊三醇 無水化合物的穩定性問題中。
[0012] 作為優選的方案，所述的卡泊三醇軟膏，所述三乙醇胺在每份軟膏中的含量按重 量百分比計為0.005%~0.02%。相比市售卡泊三醇倍他米松軟膏使用的輔料聚氧丙 烯-15-S-硬脂醚，其更容易得到。聚氧丙烯-15-S-硬脂醚目前無藥用級且無國產化，在市 售品中處方占比5%，該輔料價格較貴。三乙醇胺有國產化和藥用級。因此，本發明制備的 組合物更節約了經濟成本。
[0013] 本發明的目的之二在于提供卡泊三醇軟膏的制備方法，該方法操作簡單，適用于 工業化生產。
[0014] 為實現上述目的，本發明的技術方案為：
[0015] 所述的卡泊三醇軟膏的制備方法，卡泊三醇軟膏的基質中含有白凡士林，除了用 三乙醇胺將所述卡泊三醇軟膏調節pH值至6. 8~7. 5這一環節之外，其它工藝步驟可以參 考傳統制劑學中軟膏的制備方法進行實施。
[0016] 作為優選的方案，所述的制備方法中，將卡泊三醇用苯甲醇溶解。雖然乙醇也可作 為卡泊三醇的溶劑，但如果有乙醇的存在，將在酸催化下促進卡泊三醇與乙醇之間發生反 應。
[0017] 作為優選的方案，所述的制備方法中，所述苯甲醇在每份軟膏中的含量為0. 2%~ 2%。
[0018] 在上述方法中，軟膏的其它環節的制備方法，均為常規的方法，為本領域技術公知 常識，比如，在衛生部規劃教材《藥劑學》中均有詳細的記載，在此省略陳述。
[0019] 本發明的目的之三在于提供一種卡泊三醇無水化合物的穩定劑，其價格便宜，適 用于工業化生產中應用。
[0020] 為實現上述目的，本發明的技術方案為：
[0021] 卡泊三醇無水化合物的穩定劑，所述穩定劑為三乙醇胺。為方案解決了無水合物 卡泊三醇的穩定性問題，克服了引起卡泊三醇降解的酸性雜質影響和PH值影響，為制備得 到穩定性較好的含無水合物卡泊三醇的制劑提供了好的理論支持。
[0022] 利奧制藥專利00807667. 7含有卡泊三醇的組合物使用通式化合物為 R3(OCH2C(R1)H) xOR2 (I)的溶劑作為穩定性保護劑，該公司上市產品Dovobet卡泊三醇倍他 米松軟膏中所用溶劑聚氧丙烯-15-S-硬脂醚包含在上述通式化合物內。利奧制藥專利 200980163466. 0含有卡泊三醇的組合物中用到非離子表面活性剤（例如辛酸癸酸聚乙二 醇甘油酯）作為穩定性保護劑。目前，能夠解決一水合物卡泊三醇穩定性的技術方案難以 簡單挪用于解決卡泊三醇無水化合物的穩定性問題中。比如，我們在前期的摸底實驗中，按 照專利00807667. 7中提到聚氧丙烯-15-S-硬脂醚作為穩定性保護劑，以無水合物卡泊三 醇或一水合物卡泊三醇作為活性成分，參考該專利實施例制備軟膏（見本發明實施例）。結 果顯示無水合物卡泊三醇制備的軟膏穩定性較差，一水合物卡泊三醇制備的軟膏穩定性較 好，更進一步說明卡泊三醇無水合物穩定性比一水合物穩定性更差。
[0023] 相對于前述技術目的，更難解決的問題是卡泊三醇和二丙酸倍他米松復方制劑的 穩定性問題，即本發明的目的之四在于提供一種性質穩定的復方膏劑。
[0024] 為實現上述目的，本發明的技術方案為：
[0025] 含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的軟膏，所述軟膏由有效量的主藥和輔料組成， 所述主藥為卡泊三醇和二丙酸倍他米松兩種，所述輔料由穩定劑三乙醇胺、溶劑苯甲醇和 基質白凡士林組成。二丙酸倍他米松在酸性條件下是穩定的，但對氧化劑和堿性物質敏感 (因酯鍵易發生水解）