醫用復合骨形態發生蛋白骨泥及制備方法
【技術領域】
[0001]本發明專利涉及一種在骨科手術中對骨缺損部位進行填充的骨替代材料，尤其涉及醫用復合骨形態發生蛋白骨泥及制備方法。
【背景技術】
[0002]目前:(1)自體骨是治療骨缺損的“金標準”，但存在增加創傷、骨量受限、供區并發癥等缺點，很難用于治療較大的骨缺損，同種異體骨和重組異種骨也存在傳播疾病、排斥反應等缺點而影響廣泛應用。尋找具有良好的生物相容性，骨誘導性和骨傳導性的骨替代材料成為這一領域發展趨勢。對于較大的骨缺損，僅靠自體骨不能滿足需要時以及兒童、老年等對手術耐受差的患者，采骨替代材料填充是很合適的。特別是對大塊骨缺損及關節軟骨缺損的患者，僅有髂骨移植、松質骨不能解決承重和重建關節面的問題。
[0003](2)小牛脫鈣骨基質顆粒是小牛骨經過化學處理去除生物活性的固態物質，其主要成分為羥基磷灰石。羥基磷灰石具有良好的生物活性、生物相容性、生物安全性和機械性能，可通過骨的傳導及誘發新骨形成等作用實現骨的自身修復，是一種高效、安全、性價比較高的骨移植替代材料，根據羥基磷灰石材料的早期動物實驗和臨床研究結果，分析其促進骨缺損愈合的可能機制為:①骨傳導:羥基磷灰石填充材料是一種活性多孔狀納米復合材料，與天然骨結構相似，能夠引導組織細胞生長，促進細胞生成類骨質。②誘發新骨形成:羥基磷灰石能增強成骨細胞的功能和代謝活動，誘發新骨形成。③力學支撐:納米羥基磷灰石2.0?10.0MPa的抗壓強度賦予其與松質骨相近的力學性能，多孔狀的材料結構累積了較強的機械強度，為骨重建提供力學支撐。④促進礦化:納米羥基磷灰石能夠促進Ca、P在其表面沉積，從而對類骨質的礦化具有促進作用。⑤適宜的孔徑和空隙率:羥基磷灰石具有300?700 μ m的孔徑，遠遠超過Galois等提出的能使新生骨有效長入微孔內的骨支架材料孔徑必需>80 μ m的標準，能為血管及成骨細胞向微孔內的生長提供骨的傳導基質，其孔隙率75%?85%及通孔率50%?60%的三維多孔結構在植入體內后有利于營養的輸送，細胞的貼附、生長和遷移及新骨的形成。
[0004](3)羧甲基纖維素，是纖維索的羧甲基團取代產物。根據其分子量或取代程度，可以是完全溶解的或不可溶的多聚體，后者可作為弱酸型陽離子交換劑，用以分離中性或堿性蛋白質等。羧甲基纖維素可形成高粘度的膠體、溶液、有粘著、增稠、流動、乳化分散、賦形、保水、保護膠體、薄膜成型、耐酸、耐鹽、懸濁等特性，且生理無害，因此在食品、醫藥、日化、石油、造紙、紡織、建筑等領域生產中得到廣泛應用。此專利中，羧甲基纖維素將小牛脫鈣骨基質顆粒粘合到一起形成可塑形的團狀，根據缺損骨的形狀自由塑形填充。同時利用其在液體中的穩定性，可以很好的留在缺損部位而不脫出。
[0005](4)骨形態發生蛋白(BMP)是在1963年由美國的Marshall R.Urist教授發現的。骨形態發生蛋白能夠誘導動物或人體間充質細胞分化為骨、軟骨、韌帶、肌腱和神經組織。在骨科領域中，骨形態發生蛋白的臨床應用有以下幾個方面。①治療新鮮骨折:某些骨折發生骨不連的可能性較大，應用骨形態發生蛋白的高效成骨活性，可以降低其骨不連的發生率。如治療新鮮脛骨骨折、股骨骨折、尺骨骨折和橈骨骨折，骨形態發生蛋白在治療新鮮長骨骨折方面是安全有效的。②治療骨缺損、骨不連:骨缺損、骨不連是骨科棘手的難題之一。復合骨形態發生蛋白的骨移植效果優于骨移植治療的金標準-自體骨移植，或二者比較差異無顯著性。近年來，國內外一些研究者已著手骨形態發生蛋白在骨缺損、骨不連患者上的臨床研究。臨床上常采用骨形態發生蛋白復合自體骨、異體骨治療頑固性骨不連獲得優良愈合。還采用骨形態發生蛋白復合自體骨髓注射促進骨折愈合。
[0006](5)在查閱到的中國專利授權公告號中:200610013078.2推薦用于骨缺損修復的異體脫鈣骨泥及其制備方法，該方法選用膠原作為塑形劑，其缺點在于膠原粘合性差，在體內血液環境中容易溶解，無法使骨顆粒聚集到一起，影響骨性成效果；201110109568.3介紹可塑型醫用骨泥，該骨泥所采用α -氰基丙烯酸脂、多種殼聚糖等，成分較復雜，在人體中很容易產生排異反應，引起不良反應；201110099365.0 —種修復骨缺損用異體骨泥及其制備方法，其缺點同200610013078.2所存在的缺點。
[0007]發明專利內容
[0008]為克服上述缺陷，本發明專利的設計目的是:提供醫用復合骨形態發生蛋白骨泥及制備方法；在在骨科手術中對骨缺損部位進行填充的骨替代材料，具有良好的塑形性，即使是骨缺損部位形狀不規則，也可以完美填充；所選用小牛脫鈣骨基質顆粒可引導組織細胞生長，促進細胞生成類骨質，同時可作為新骨生長的支架；所選用羧甲基纖維素作為對骨粉的粘合劑和骨形態發生蛋白的保護劑；骨形態發生蛋白作為新骨形成必不可少的催化齊IJ;可以有效的減少患者手術中減少疼痛，手術后快速的恢復。本發明專利對患者沒有刺激性和不良反應；制備工藝流程簡單，能保證工業化規模量產、、儲藏方便，使用安全，恢復快等優點。
[0009]為達到上述目的，本發明專利公開了醫用復合骨形態發生蛋白骨泥及制備方法；它是由小牛脫鈣骨基質顆粒、羧甲基纖維素、骨形態發生蛋白溶液和制藥用水組成，每Ig該醫用復合骨形態發生蛋白骨泥中包含:小牛脫鈣骨基質顆粒為0.1?0.9g之間、羧甲基纖維素為0.1?0.9g之間、骨形態發生蛋白溶液為0.1?0.9ml之間、制藥用水為0.1?0.9ml之間。
[0010]進一步，小牛脫鈣骨基質顆粒直徑為420?710微米之間。
[0011]進一步，骨形態發生蛋白溶液是骨形態發生蛋白溶解于氯化鈣與鹽酸胍的的溶液，骨形態發生蛋白溶液的濃度在0.1?Img / ml之間。
[0012]進一步，小牛脫鈣骨基質顆粒為醫用級，作為骨生長支架；羧甲基纖維素為藥用級，作為塑形劑和粘合劑；骨形態發生蛋白為醫用級，作為新骨形成的誘導劑；氯化鈣與鹽酸胍為藥用級；藥用水符合《中國約典》(二部)2010版要求。
[0013]進一步:本發明專利提供醫用復合骨形態發生蛋白骨泥及制備方法，包含以下操作步驟:
[0014]第一步:溫室條件下，在潔凈消毒區，稱取的小牛脫鈣骨基質顆粒與稱取的羧甲基纖維素混合均勻，研成粉末形成混合物，并將混合物轉移至潔凈器皿中；
[0015]第二步:將潔凈器皿中的混合物在25kGy伽馬射線下消毒，待用；
[0016]第三步:在消毒后的混合物中加入骨形態發生蛋白溶液，過濾、滅菌，加入制藥用水，然后調和成糊狀；
[0017]第四步:根據需要的模型進行塑形；
[0018]第五步:放置于_20°C冰箱中儲存備用。
[0019]采用上述方法，本發明專利經過反復多次試驗總結出以下優點:具有良好的塑形性，即使是骨缺損部位形狀不規則，也可以完美填充；所選用小牛脫鈣骨基質顆粒可引導組織細胞生長，促進細胞生成類骨質，同時可作為新骨生長的支架；所選用羧甲基纖維素作為對骨粉的粘合劑和骨形態發生蛋白的保護劑；骨形態發生蛋白作為新骨形成必不可少的催化劑；可以有效的減少患者手術中減少疼痛，手術后快速的恢復；對患者沒有刺激性和不良反應；制備工藝流程簡單，能保證工業化規模量產、、儲藏方便，使用安全，恢復快等優點。
【附圖說明】
[0020]圖1是本發明專利的制備流程圖
【具體實施方式】
[0021]下面結合附圖對本發明專利做詳細的描述。
[0022]如圖1所述本發明專利的制備流程圖；本發明專利公開了醫