一類x射線顯影的熱致水凝膠及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬醫用高分子材料技術領域，具體涉及一類X射線顯影的熱致水凝膠及其 制備方法。
【背景技術】
[0002] 生物醫用高分子材料具有良好的生物相容性和可調的生物可降解性等諸多優點， 是醫用植入材料的一個重要研究方向，尤其在藥物緩釋、軟組織修復、人工器官等領域具有 重要的應用價值。特別是，基于兩親性嵌段共聚物的熱致水凝膠其植入體內過程主要通過 注射方式完成，在該過程中熱致水凝膠快速在植入部位原位形成凝膠，具有使用方便、微創 等特點，同時這類水凝膠還具有合成簡單、包埋藥物條件溫和、結構和性能可調控等優點， 因此其在生物醫藥領域具有良好的應用前景。
[0003] 醫用植入材料在藥物緩釋體系、人造骨修復、人造關節修復、心血管支架植入等應 用中一般需要長期植入人體內，這些材料會長時間與人體組織發生相互作用，因此檢測植 入物在人體內的位置、形態以及降解等信息對臨床診斷和治療具有重要意義。特別對于注 射植入體內的熱致水凝膠，判斷熱致水凝膠是否在原位形成凝膠并研究其在體內的形態變 化和降解情況對該材料的臨床應用具有極其重要的意義。為實現原位無創地檢測熱致水凝 膠，非侵入性的檢測手段是必需的。目前常用的檢測手段有熒光、生物發光、X射線顯影等 等，其中X射線顯影是臨床診斷的一個重要手段，它具有非侵入性、低成本、設備簡單等特 點。X射線顯影是根據物質吸收X射線的程度顯示物體的構造情況，但是相比于金屬和陶瓷 等生物醫用材料，生物醫用高分子材料一般只含有C、N、H、0等原子質量較低的元素，所以 一般難以用X射線顯影的方法對其進行檢測。為了使熱致水凝膠具有X射線顯影特性，一 般可通過下列兩種方法對熱致水凝膠進行改造或修飾： (1)通過物理混合X射線造影劑獲得具有X射線顯影特性的熱致水凝膠。該法雖然簡 單有效，但是根據已有文獻的報道，物理混合的造影劑容易從水凝膠中快速擴散至周圍組 織，而高濃度的造影劑還會對周圍組織產生一定的不利影響；另外，造影劑的過快釋放無法 在較長時間尺度內檢測熱致水凝膠的降解情況。
[0004] (2)通過共價鍵的方式在分子鏈中引入具有X射線顯影特性的基團。根據已有文 獻的報道，此方法可以得到具有穩定X射線顯影性能的體系，并且體系具有較好的生物相 容性，但是截止目前還沒有獲得具有X射線顯影特性的兩親性嵌段共聚物熱致水凝膠的相 關報道。
[0005] 本發明通過分子設計，將含碘小分子與兩親性嵌段共聚物通過共價鍵合的方式獲 得含碘的兩親性嵌段共聚物。含碘小分子修飾后的含碘嵌段共聚物仍然具備合適的兩親 性,能夠溶解于水中，并可自發形成膠束；隨溫度升高膠束進一步聚集成網絡結構,形成物 理水凝膠。該熱致水凝膠體系常溫下為流動性良好的溶液，可注射至體內并在體溫下原位 形成凝膠，同時該體系在體外和體內均具有良好的X射線顯影效果，其X射線顯影性能優于 粉末氧化鋁，使得其在體內與生物組織有較高的對比度，能夠通過3D重構技術獲得熱致水 凝膠的立體形貌、體積等物理參數，為體內原位的可視化檢測熱致水凝膠的形態和降解情 況提供一種直觀的技術手段。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于提出一類具有兩親特性，且顯影效果好的X射線顯影的熱致水 凝膠及其制備方法。
[0007] 本發明提出的X射線顯影的熱致水凝膠，是由含碘小分子與兩親性嵌段共聚物化 學鍵合得到的含碘兩親性嵌段共聚物為凝膠載體材料，與以水為主體的分散介質為溶媒， 構成的體系；該含碘的兩親性嵌段共聚物的水體系具備熱致凝膠化的性質，當溫度低于溶 膠-凝膠相轉變溫度時，體系為流動的溶液，具有良好的可注射性，當溫度高于溶膠-凝膠 相轉變溫度時，則能夠自發轉變成為半固體的水凝膠。
[0008] 本發明的X射線顯影的熱致水凝膠的溶膠一凝膠相轉變溫度介于4_40°C之間。
[0009] 本發明的X射線顯影的熱致水凝膠中，兩親性嵌段共聚物是以聚乙二醇為親水嵌 段、可降解的聚酯或聚氨基酸為疏水嵌段構成。
[0010] 本發明的兩親性嵌段共聚物中： (1) 親水性的聚乙二醇的平均分子量為400至5000,含量為10-90 wt%，記為A聚合物 嵌段； (2) 疏水性的聚酯或聚氨基酸含量為90-10 wt%，記為B聚合物嵌段。
[0011] 本發明的兩親性嵌段共聚物中，聚酯嵌段選自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚 L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚δ-戊內酯、聚 1，4,8-三氧雜螺[4. 6] - 9- 十一烷酮、聚對二氧六環酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸 酯、聚醚酯中的任何一種，或者上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
[0012] 本發明的兩親性嵌段共聚物中，聚氨基酸嵌段選自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨 酸、聚賴氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任何一種，或者上述各類聚氨基酸的任何形式的 共聚物。
[0013] 本發明的兩親性嵌段共聚物選自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段 共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，A(BA)j B(AB) "嵌段構型的多嵌段共聚物以及 n-arm-(BA)或n-arm-(AB)構型的多臂嵌段共聚物，其中/?為2至10的整數。
[0014] 本發明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是親水的羥基、氨基、 羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一種；或者端基是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香 基、芳雜環基、酰胺酯基、鹵素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種。
[0015] 本發明的嵌段聚合物是上述任意一種嵌段共聚物，也可以是上述兩種或兩種以上 嵌段共聚物的混合物。
[0016] 本發明的X射線顯影的熱致水凝膠中，所述含碘小分子，記作I，其種類包括但不 限于下述結構式所示的化合物：
【主權項】
1. 一類X射線顯影的熱致水凝膠，其特征在于，是由含碘小分子與兩親性嵌段共聚物 化學鍵合得到的含碘兩親性嵌段共聚物為凝膠載體材料，與以水為主體的分散介質為溶 媒，兩者構成的水體系；該含碘的兩親性嵌段共聚物的水體系具備熱致凝膠化的性質，當溫 度低于溶膠-凝膠相轉變溫度時，體系為流動的溶液，具有良好的可注射性，當溫度高于溶 膠-凝膠相轉變溫度時，則能夠自發轉變成為半固體的水凝膠。
2. 根據權利要求1所述的X射線顯影的熱致水凝膠，其特征在于，所述熱致水凝膠的溶 膠一凝膠相轉變溫度介于4-40°C之間。
3. 根據權利要求1所述的X射線顯影的熱致水凝膠，其特征在于，所述的兩親性嵌段共 聚物是以聚乙二醇為親水嵌段、可降解的聚酯或聚氨基酸為疏水嵌段構成。
4. 根據權利要求3所述的兩親性嵌段共聚物，其特征在于， (1) 親水性的聚乙二醇的平均分子量為400至5000,含量為10-90 wt%，記為A聚合物 嵌段； (2) 疏水性的聚酯或聚氨基酸含量為90-10 wt%，記為B聚合物嵌段