一種穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 有許多天然來源的抗腫瘤藥物，例如紫杉烷類、喜樹堿類、三尖杉堿類等，其抗腫 瘤活性很高，但由于其水溶性較低，缺少合適的制劑，從而限制了這些藥物的臨床應用。目 前臨床上常用的疏水性抗腫瘤藥物注射劑通常是采用復合溶媒、增溶劑等制成，雖然解決 了給藥問題，但卻增加了處方的刺激性或毒性，臨床應用時會引起過敏反應、神經毒性等。 因此如何提高這類藥物的溶解性來解決給藥問題，以及如何提高藥物的腫瘤靶向性來提高 藥物的療效，成為研宄和開發難溶性抗腫瘤藥物制劑的熱點和主要方向。
[0003] 脂質體是一種由磷脂雙分子層構成的、具有類細胞結構的脂質囊泡，可以改變被 包封藥物的體內分布。提高藥物治療指數、減少給藥劑量和降低藥物毒性，體內易降解、無 毒、無免疫原性，已廣泛包載各類藥物尤其是抗腫瘤藥物。由于脂質體有良好的生物相容 性，局部給藥后可明顯減少制劑材料引起的組織刺激性。并且脂質材料易得、制備工藝完 善、方法簡單。脂質體內水相和脂質雙分子層極性不同且均可載藥，使脂質體可載藥范圍 廣，載藥量相對較大。但普通脂質體粒徑分布不均，同時在放置過程中表現出穩定性差，易 聚集及滲漏等缺點。
[0004] 白蛋白（研宄中常用的是牛血清白蛋白（BSA)和人血清白蛋白（HSA))常作為靶 向給藥載體以提高藥物在體內的靶向性，主要基于它是內源性物質，不會產生毒性或免疫 反應；同時具有良好的穩定性。利用白蛋白獨特的空間結構，以物理包裹或化學鍵偶聯的方 式將藥物與白蛋白連接，可增加難溶性藥物在血漿中的溶解度，顯著降低藥物毒性；白蛋白 易被網狀內皮系統吞噬而被動靶向于肝、腎、骨髓等器官，顯示出一定的靶向作用。白蛋白 的諸多優點使其成為一種良好的藥物靶向載體，目前已被應用于各種靶向制劑，近年有關 白蛋白微球和白蛋白納米粒的研宄比較多。
[0005] 中國專利CN1291474公開了一種紫杉醇組合物及其制備方法，制備出了毒性小、 成本較低的紫杉醇脂質體，但是制劑的載藥量和包封率較低。中國專利CN200710041810. 1 公開了一種多西他賽長循環脂質體及其制備方法，提高了藥物的體內循環時間。但制備的 脂質體載藥量低、制備成本較高，難以實現工業化生產。中國專利CN201210489755. 3公開 了"一種多西他賽凍干脂質體及其制備方法"，將多西他賽采用環糊精包合提高其溶解度， 然后采用薄膜分散法及凍融法制備多西他賽凍干脂質體，提高了多西他賽的水溶性和脂質 體的穩定性，但是制備工藝比較復雜，藥物需進行預處理形成環糊精包合的多西他賽，且因 為環糊精本身固有的毒性導致其臨床應用前景較差。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是解決現有技術中脂質體包容的疏水性抗腫瘤藥物穩定性差、包封 率低、載藥量低等問題，提供一種新型的穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體，增強疏水性抗腫 瘤藥物的臨床應用。
[0007] 1.本發明提供一種穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體，該脂質體包括疏水性抗腫 瘤藥物、磷脂和白蛋白，其中，抗腫瘤藥物、磷脂和白蛋白占該脂質體的質量比分別為3~ 10%、8 ~35%、55 ~89%。
[0008] 2.上述1提供的穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體，該脂質體還包括膽固醇，其中， 疏水性抗腫瘤藥物、憐脂、白蛋白、膽固醇占該脂質體的質量比分別為3~10%、8~35%、 1 ~5%、55 ~88%〇
[0009] 3.本發明還提供一種穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體，該脂質體包括疏水性抗腫 瘤藥物、磷脂、白蛋白、凍干保護劑，其中，疏水性抗腫瘤藥物、磷脂、白蛋白、凍干保護劑占 該脂質體的質量比分別為2~5%、5~25%、18~40%、40~70%。
[0010] 4.上述3提供的穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體，其中，該脂質體還包括膽固醇， 其中，疏水性抗腫瘤藥物、磷脂、白蛋白、膽固醇和凍干保護劑占該脂質體的質量比分別為 2 ~5%、5 ~25%、18 ~40%、0. 5 ~3%、40 ~70%。
[0011] 5.上述1~4任一項提供的穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體，其中，所述疏水性抗 腫瘤藥物包括紫杉醇、多西他賽、三甲曲沙、索拉菲尼、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、他莫昔芬、順 鉑、甲氨蝶呤、吉西他濱、長春堿、長春新堿、依托泊苷、替尼泊苷、托泊替坎、伊立替康、喜樹 堿、羥喜樹堿、9-氨基喜樹堿、柔紅霉素、多柔比星、更生霉素、伊達比星、博來霉素、依維莫 司、他莫昔芬。
[0012] 6.上述5提供的穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體，其中，所述白蛋白為血清白蛋 白；進一步地，為人血清白蛋白。
[0013] 7.上述5提供的穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體，其中，所述磷脂包括天然磷脂 或合成磷脂；進一步地，選自卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿中的一種或二種。
[0014] 其中天然磷脂包括：磷脂酰膽堿（PC)、磷脂酰甘油（PG)、磷脂酸（PA)、磷脂酰乙醇 胺（PE)、磷脂酰絲氨酸（PS)、磷脂酰肌醇（PI)中的一種或多種；合成磷脂包括：二棕櫚酰 磷脂酰膽堿（DPPC)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺（DPPE)、二棕櫚酰基磷脂酰絲氨酸（DPPS)、二 硬脂酰基卵磷脂OSPC)、二月桂酰基卵磷脂（DLPC)、二肉豆蔻酰基卵磷脂（DMPC)、二油酰 基磷脂酰絲氨酸（DOPS)、二芥酰基卵磷脂（DEPC)、二癸酰基卵磷脂（DDPC)。
[0015] 8.上述3或4提供的穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體，其中，凍干保護劑選自以下 物質的一種或幾種：1)糖類物質：葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、 蔗糖和海藻糖；2)氨基酸類物質：甘氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、精氨酸和賴氨酸。
[0016] 9.本發明還提供上述1-8任一項穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體的制備方法，該 制備過程包括如下步驟：
[0017] (1)將疏水性抗腫瘤藥物、磷脂加入有機溶劑中，攪拌溶解后作為有機相；
[0018] (2)將白蛋白加入到蒸餾水中，攪拌溶解后作為水相；
[0019] (3)在0~10°C的低溫條件下運用蠕動泵將水相逐滴加入有機相中，并持續以轉 速不低于300轉/分鐘攪拌2h-6h;
[0020] (4)上述步驟3)獲得的溶液在300~800bar條件下進行高壓均質處理3~5次， 再通過常溫下的旋轉蒸發除去液體中的有機溶劑，得到所述穩定型難溶性抗腫瘤藥物。
[0021] 10.上述9提供的穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體的制備方法，其中，經過步驟4) 制成的脂質體進行冷凍干燥，得到表面規整、質地疏松的凍干粉。
[0022] 冷凍干燥的過程包括：預凍結段的預凍溫度為-50~_30°C，預凍時間為3~4h ; 第一次升溫到-30~_20°C，保溫時間12h;第二次升溫到-10~-0°C，保溫時間4h;最終升 溫到20°C，保溫時間4h。
[0023] 11.上述9或10提供的穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體的制備方法，其中，所述步 驟1)中有機溶劑為低沸點的有機溶劑。
[0024] 12.上述9或10提供的穩定型難溶性抗腫瘤藥物脂質體的制備方法，其中，所述步 驟1)中加入處方量的膽固醇；
[0025] 13.上述9或10提供的穩定型