腹膜透析液的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及含有艾考糊精（icodextrin)的腹膜透析液。
【背景技術】
[0002] 作為腎功能衰竭的對癥療法之一的腹膜透析療法，與利用人工腎臟進行的透析療 法相比，裝置和器械的規模不會很大，時間上的約束也少，因此，作為一種在家醫療而受到 關注。目前所用的多數腹膜透析液使用葡萄糖作為滲透壓物質。葡萄糖雖然具有比較安全 且便宜的優點，但由于分子量小，所以從腹膜被迅速吸收，無法獲得持續的脫水效果。根據 以上情況，進行了對能夠在長時間貯存時維持超濾的代替葡萄糖的滲透壓物質的探索，發 現了作為葡萄糖聚合物的艾考糊精適合于腹膜透析液。
[0003] 艾考糊精的分子量大，因此也不會經由腹膜被迅速吸收，主要作為膠體滲透壓物 質發揮作用，能夠在維持與血漿的浸透壓的同時獲得脫水效果。目前，為了防止艾考糊精的 分解?著色，使用艾考糊精形成的腹膜透析液以藥液的PH在5. 0?5. 5范圍的方式進行配 方。
[0004] 根據最近的研宄，有報道稱，如上所述的pH的腹膜透析液會實質性地降低腹腔巨 噬細胞的免疫防御機制，相對于細菌的進入，使腹膜炎的危險性增大。此外，有報道稱，PH為 5. 0?5. 5的腹膜透析液對培養腹膜間皮細胞的抑制性顯著高，為了減輕抑制性，使腹膜透 析液的pH為6. 5以上是有效的。
[0005] 但是，腹膜透析液的pH會對艾考糊精的穩定性產生大的影響，如果直接增大pH， 則艾考糊精在制造時或保存時分解為葡萄糖，由于該葡萄糖的劣化導致腹膜透析液著色， 產品價值顯著降低。即，5-羥甲基糠醛（其為葡萄糖的主要的分解產物）的指標、即284nm 的吸光度經時性增加。
[0006] 因此，作為保持抑制艾考糊精的分解?著色的狀態而增大腹膜透析液的PH的方 法，開發了直到使用時為止分開收納艾考糊精和PH高的藥液成分、在即將使用前無菌混合 的制劑（專利文獻1)。
[0007] 但是，近年來，對腹膜透析液的穩定性、腹膜透析液的安全性的要求越來越高，希 望出現PH為不會對人體產生不利影響的生理性pH、并且適當地抑制了艾考糊精分解為葡 萄糖和著色的、穩定的腹膜透析液。
[0008] 現有技術文獻
[0009] 專利文獻
[0010] 專利文獻1 :日本特開2010-150281
【發明內容】
[0011] 本發明的課題在于提供一種腹膜透析液，其能夠最大限度地提高艾考糊精在加熱 滅菌及其后的保存中的穩定性，并且PH接近生理范圍。
[0012] 上述課題通過以下本發明實現。
[0013] (1)本發明為一種腹膜透析液，為包含酸性的第1液和堿性的第2液且經滅菌的腹 膜透析液，所述第1液含有60. 0?94. Og/L的艾考糊精及0?2. 34g/L的氯化鈉，所述第 2液含有堿性pH調節劑，其中，滅菌后的所述第1液的pH為5. 0?5. 5,滅菌后的所述第2 液的pH為6. 5?7. 5,滅菌后將第1液和第2液混合后的pH為6. 0?7. 5。
[0014] (2)本發明為上述⑴所述的腹膜透析液，其中，所述第1液中不含乳酸及乳酸鹽 中的任一種。此處，作為乳酸鹽，可以舉出乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣等。
[0015] (3)本發明為上述⑴或（2)所述的腹膜透析液，其中，所述第2液的堿性pH調節 劑包含氫氧化鈉及碳酸氫鈉中的至少一種。
[0016] (4)本發明為上述⑴?（3)中任一項所述的腹膜透析液，其中，所述第2液包含 氯化鈉、乳酸、乳酸鈉、氯化鈣及氯化鎂中的至少一種。
[0017] (5)本發明為一種腹膜透析液，為收納在醫療用袋體內的上述（1)?（4)中任一項 所述的腹膜透析液，其中，所述袋體具有通過能夠打開其內部的分隔手段進行隔離而形成 的第1室和第2室，所述第1室具有將所述袋體的內外連通的排出端口，所述第1液收納在 所述第1室內，所述第2液收納在所述第2室內。
[0018] 本發明的腹膜透析液將含有艾考糊精的腹膜透析液成分、與堿性的腹膜透析液成 分（特別是乳酸及乳酸鹽）分開保存，利用該腹膜透析液，能夠抑制腹膜透析液的284nm的 吸光度的經時性增加，即，能夠提供大幅地抑制加熱滅菌及其后的保存中的艾考糊精的葡 萄糖分解物、穩定性優異的腹膜透析液。
【具體實施方式】
[0019] 以下，對本發明的腹膜透析液進行詳細的說明。本發明的腹膜透析液為二液型腹 膜透析液，包括主要含有艾考糊精的第1液、和不含艾考糊精而含有堿性PH調節劑的第2 液，在即將使用前將第1液及第2液混合，其中，混合后的pH為6. 0?7. 5。
[0020] 本發明中，第1液中的艾考糊精的含量為60. 0?94. Og/L，優選為65. 0?85. Og/ L。艾考糊精的含量小于60. Og/L時，將第1液和第2液混合后的滲透壓過低，不能期望充 分的透析，此外，第1液中含有的艾考糊精的含量大于94. Og/L時，葡萄糖分解物的含量變 多，不優選。即，由此，能夠適當地抑制加熱滅菌及其后的保存中的艾考糊精分解為葡萄糖， 能夠實現穩定且保存性優異的腹膜透析液。
[0021] 第1液中的氯化鈉的含量為0?2. 34g/L，優選為1. 78?2. 15g/L。氯化鈉是出 于調節滲透壓的目的而配合的，如果第1液中的氯化鈉的含量大于2. 34g/L，則葡萄糖分解 物的量變多，不優選。
[0022] 滅菌后的第1液的pH為酸性區域，具體而言，優選為pH4. 7?5. 5的范圍，更優選 為pH5. 0?5. 5的范圍。如果pH小于4. 7或者pH大于5. 5,則葡萄糖分解物的量變多，因 此不優選。
[0023] 此外，如果有必要也可以用例如鹽酸、乳酸等來調節pH。
[0024] 此外，本發明中，第2液包含氫氧化鈉及碳酸氫鈉中的至少一種作為堿性pH調節 劑。堿性pH調節劑的含量如下：加入作為堿化劑而配合的乳酸鹽或乳酸中的至少一種、將 滅菌后的第1液及第2液混合后的腹膜透析液的pH調節為pH6. 0?7. 5、優選pH6. 5?7. 5 所需要的量。
[0025] 本發明的腹膜透析液中，混合后的pH小于6. 0時，擔心巨噬細胞的免疫防御機制 降低、對腹膜間皮細胞的抑制性高，大于7. 5時，擔心會對機體產生不利影響。
[0026] 本發明中含有作為堿化劑而配合的乳酸鹽或乳酸中的至少一種，其含量沒有特別 限定，可含有以乳酸離子計與通常的腹膜透析液相同的量，優選在混合后以乳酸離子計為 30?45mEq/L。堿化劑可以包含在第1液及第2液中的任一液體中，但從抑制艾考糊精分 解為葡萄糖、抑制該葡萄糖的分解等腹膜透析液的穩定性方面來看，優選配合在不含艾考 糊精的第2液中。作為乳酸鹽，可以舉出乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣等，優選舉出乳酸鈉。
[0027] 本發明的腹膜透析液中，除含有上述成分以外，還含有通常的腹膜透析液中所含 有的各種成分，即，鈉離子、鈣離子、鎂離子、氯離子等。它們的含量可以與通常的腹膜透析 液相同，在混合第1液和第2液后，鈉離子優選為100?200mEq/L，鈣離子優選為0?5mEq/ L，鎂離子優選為0?5mEq/L，氯離子優選為50?180mEq/L。
[0028] 上述成分可以包含在第1液及第2液中的任一液體中，但從腹膜透析液的穩定性 方面來看，優選配合在不含艾考糊精的第2液中。此外，這些成分可以與通常的腹膜透析液 同樣地以乳酸、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂等形式配合在本發明的腹膜透析液中