左旋奧硝唑每日一次劑型的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及左旋奧硝唑的每日一次給藥制劑及其應用。
【背景技術】
[0002] 左旋奧硝唑（1-(3-氯-2-S-(_)羥丙基）-2_甲基-5-硝基咪唑，又名左奧硝唑， Levornidazole)為奧硝唑（0rnidazole，CAS16773-42-5)的左旋體。奧硝唑為硝基咪唑類 衍生物，是一種強力抗厭氧菌、抗原蟲以及抗真菌感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制成的 療效更高、療程更短、耐受性更好、體內分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。清除奧硝唑 的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環境中還原成氨基，或通過自由基的形成與 細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡。研究表明，左旋奧硝唑的中樞毒性明顯低于奧 硝唑和右奧硝唑，同時左旋奧硝唑具有良好的抗厭氧菌作用，其抗厭氧菌活性與奧硝唑基 本相似，對脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、消化球菌和消化鏈球菌、梭桿菌、牙齦類桿菌等厭氧菌 均有較好的抗菌活性。
[0003] 左旋奧硝唑和奧硝唑制劑目前在市場上均有銷售，左旋奧硝唑品種例如優諾安， 奧硝唑品種例如優倫、圣諾、圣諾安、妥蘇、內德滋等。目前上市的左旋奧硝唑和奧硝唑制劑 為0. 5g、0. 25g或0,1g含量的劑型，設計成每次給藥0. 5g劑量，每日給藥兩次的給藥方案。 對于目前市售的左旋奧硝唑制劑如優諾安每日給藥兩次，每次〇. 5g的治療方案能很好地 為患者耐受，不過如果能夠每日給藥一次，且日劑量能有所減少，同時治療效果不變，則在 患者的依從性得到大大提高的同時又能夠降低治療費用。另外，盡管左旋奧硝唑同奧硝唑 相比，能夠明顯降低中樞系統毒性，不過，其有可能引起與奧硝唑類似的其他副作用。例如， 據報道奧硝唑具有對肝臟的毒性，降低白細胞等不良反應，其發病率與劑量有關。
[0004] 因此，希望開發左旋奧硝唑的每日一次劑型，從而在保持治療效果不變的同時，能 夠減少日劑量，降低副作用，提高患者的依從性。
【發明內容】
[0005] 本發明的一個目的是提供包含治療有效量的左旋奧硝唑或其可藥用鹽，和至少一 種藥學上可接受的載體的藥物組合物，所述組合物每日一次給藥于個體，獲得好的治療效 果。
[0006] 本發明的另一個目的是提供本發明的藥物組合物在制備用于預防和/或治療細 菌、寄生蟲、真菌感染的藥物中的應用。
[0007] 上述發明目的，通過以下技術方案得以實現。
[0008] 本發明提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的左旋奧硝唑或其可藥用鹽，和 至少一種藥學上可接受的載體，其中所述組合物中左旋奧硝唑的量為當將所述組合物每日 給藥一次時顯示出的生物利用度和/或藥效與日劑量為其三分之四（4/3)倍的左旋奧硝唑 對照制劑按照每日給藥二次的生物利用度和/或藥效相當。
[0009] 本發明還提供一種預防和/或治療個體中細菌、寄生蟲、真菌感染的方法，該方法 包括給予所述個體每日一次本發明的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的左旋奧硝 唑或其可藥用鹽，和至少一種藥學上可接受的載體，其中所述組合物中左旋奧硝唑的量為 當將所述組合物每日給藥一次時顯示出的生物利用度和/或藥效與日劑量為其三分之四 (4/3)倍的左旋奧硝唑對照制劑按照每日給藥二次的生物利用度和/或藥效相當。
[0010] 在本文中，左旋奧硝唑的"治療有效量"是指當其作為治療方案的一部分時，在治 療細菌、寄生蟲、真菌感染中，每日一次給藥提供治療有效的每日劑量，在人中的合適劑量 為以左旋奧硝唑的量計，在大于〇. 5g至約2g的范圍內，優選約0. 6g至約I. 5g范圍內，例 如 0· 75g 或 I. 0g。
[0011] 在本文中，所述的"生物利用度相當"是指本發明的藥物組合物物每日一次給藥的 生物利用度與日劑量為其三分之四倍的對照制劑每日二次給藥的生物利用度相比，P值沒 有統計學意義，P>〇. 05。在本文中，所述的"藥效相當"是指當將所述藥物組合物每日給藥 一次與日劑量為其三分之四倍的左旋奧硝唑對照制劑按照每日給藥二次對脆弱擬桿菌達 到 AUCQ_24h/MIC=70 靶值的 CFR 均彡 99. 9%。
[0012] 根據本發明，所述組合物的形式可以為離散的劑量單位。在一個實施方案中，在本 發明的藥物組合物中的左旋奧硝唑的量，按照一次給藥一個至幾個劑量單位的方式存在， 足以提供日劑量。優選地，全部日劑量以單個劑量單位包含在所述組合物中。在一個實施 方案中，以左旋奧硝唑的量計，所述組合物包含于單個劑量單位中的約0. 5g至約2. Og的左 旋奧硝唑或其可藥用鹽。優選地，所述組合物包含于單個劑量單位中的約〇. 6g至約I. 5g 的左旋奧硝唑或其可藥用鹽。更優選地，所述組合物包含于單個劑量單位中的約〇. 75g至 約I. Og的左旋奧硝唑或其可藥用鹽。在一個具體的實施方案中，所述組合物包含于單個劑 量單位中的0. 75g的左旋奧硝唑或其可藥用鹽。在另一個具體的實施方案中，所述藥物組 合物包含于二個至幾個離散的劑量單位中的〇. 75g的左旋奧硝唑或其可藥用鹽，例如所述 組合物由3個含有0. 25g左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單位組成，或由1個含有0. 25g 左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單位和1個含有0. 5g左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單 位組成。在另一個具體的實施方案中，所述組合物包含于單個劑量單位中的I. Og的左旋奧 硝唑或其可藥用鹽。在另一個具體的實施方案中，所述藥物組合物包含于二個至幾個離散 的劑量單位中的I. Og的左旋奧硝唑或其可藥用鹽，例如所述藥物組合物由4個含有0. 25g 左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單位組成，或由2個含有0. 25g左旋奧硝唑或其可藥用鹽 的劑量單位和1個含有〇. 5g左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單位組成，或由2個含有0. 5g 左旋奧硝唑或其可藥用鹽的劑量單位組成。
[0013] 對于所述組合物中左旋奧硝唑的量的選擇取決于其每日一次給藥只要達到本文 中所定義的與日劑量為其三分之四（4/3)倍的左旋奧硝唑對照制劑按照每日給藥二次的生 物利用度和/或藥效相當即可。
[0014] 根據本發明，將本發明的藥物組合物配制為藥物制劑，所述制劑包括口服制劑或 腸胃外給藥制劑。在一些實施方案中，所述口服制劑包括片劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、 乳劑、溶液、脂微球制劑。例如，所述片劑包括口服普通片劑、分散片、薄膜衣片、腸溶片等， 所述膠囊劑包括軟膠囊和硬膠囊。本發明的藥物組合物還可以制成口頰片或口腔粘貼片 齊IJ，用于治療口腔感染。所述腸胃外給藥制劑包括注射液例如大容量輸液制劑和小容量輸 液制劑、粉針劑、皮膚外用凝膠、陰道給藥制劑如陰道泡騰片劑、陰道栓劑或陰道凝膠劑。本 發明的藥物組合物還可以制備成緩釋劑或延時釋放劑等。
[0015] 用于口服制劑的適宜載體可以包括崩解劑、粘合劑、潤滑劑、填充劑等，可以為其 中的一種或多種的混合物。其中填充劑優選為預膠化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、葡萄糖、 甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、碳酸鈣、輕質氧化鎂中的一種或幾種混合；潤滑劑優選為硬脂 酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂 中一種或幾種混合；崩解劑優選為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉鈉、 羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉中一種或幾種混合；粘合 劑優選為羥丙基纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊精、蔗糖、糖漿、10-20%的明膠溶液、10%_25%的 阿拉伯膠溶液、纖維素及其衍生物的一種或幾種混合。根據本發明的口服制劑的給藥劑量 優選為11至30mg/kg/日，更優選為12至20mg/kg/日。
[0016] 用于靜脈給藥制劑的適宜載體可以包括滲透壓調節劑、有機溶媒等。優選的滲透 壓調節劑為氯化鈉、葡萄糖、葡萄糖酸鉀、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸亞鐵、葡萄糖 酸鎂、羧乙基淀粉、低分子右旋糖酐、甘油、碳酸氫鈉、磷酸氫鉀、硫酸鎂、氯化鈣、氯化鉀、乳 酸鈉、木糖醇、山梨酸、麥芽糖、果糖的一種或幾種的任意配比組合，更優選為氯化鈉、葡萄 糖的一種或幾種的任意配比組合。優選的有機溶媒為丙二醇、乙醇或聚乙二醇，更優選為丙 二醇。根據本發明的靜脈注射制劑的給藥劑量，以人為例，優選為11至30mg/kg/日，更優 選為12至20mg/kg/日，最優選為12至17mg/kg/日。在優選的實施方案中，本發明的靜脈 注射制劑為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇 注射液。
[0017] 本發明還提供所述藥物組合物在制備用于預防和/或治療細菌、寄生蟲、真菌感 染的藥物中的應用，其中所述組合物包含治療有效量的左旋奧硝唑或其可藥用鹽，和至少 一種藥學上可接受的載體，其中所述組合物中左旋奧硝唑的量為當將所述組合物每日給藥 一次時顯示出的生物利用度和/或藥效與日劑量為其三分之四（4/3)倍的左旋奧硝唑對照 制劑按照每日給藥二次的生物利用度和/或藥效相當。
[0018] 本發明還提供左旋奧硝唑或其可藥用鹽在制備用于預防和/或治療細菌、寄生 蟲、真菌感染的藥物中的應用，其中所述藥物以大于〇. 6g至小于2. Og,優選大于0. 6g至小 于I. 5g，更優選0. 75g至I. 0g，每日一次給藥于個體，優選為人。根據本發明的左旋奧硝唑 的應用，其中所述藥物為口服或腸胃外給藥劑型。在一個實施方案中，所述藥物為通過粘膜 吸收或經皮吸收的腸胃外給藥劑型。優選地，所述藥物為靜脈內給藥劑型。在一個優選的 實施方案中，根據本發明的左旋奧硝唑的應用，其中所述藥物的劑量為〇. 75g。
[0019] 本發明還提供一種藥盒產品，其包括含有左旋奧硝唑或其可藥用鹽的藥物和給藥 說明書，其中以左旋奧硝唑的量計，所述藥物的劑量為大于0. 6