用于調節毛發生長的組合物和方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求2012年3月21日提交的美國臨時專利申請61/613, 829的優先權，其 通過引用整體并入本文。
技術領域
[0003] 本發明涉及用于調節毛發生長的組合物和方法。具體地，本發明涉及通過調節前 列腺素 D2 (P⑶2)受體之一 DP-2 (GPR44)的活性來調節毛發生長。
【背景技術】
[0004] 80%的高加索男性在70歲之前經歷一定程度的雄激素性脫發（AGA)。睪酮是AGA 發展所必需的，并且雄激素受體中的遺傳易感性基因座存在于少數具有AGA的男性中；但 是，促成該障礙的額外因素仍然未知。對AGA的研宄具有洞察其它雄激素介導的疾病（諸 如良性前列腺肥大和前列腺癌）的潛力。AGA的當前合法治療包括非那雄胺、米諾地爾和毛 發移植。非那雄胺會抑制5-a還原酶2 (SRD5A2)，所述SRD5A2將睪酮轉化成更有效的雄激 素二氫睪酮。尚未最終鑒別出米諾地爾在AGA治療中的活性靶標。
[0005] 在AGA中，形成厚毛干的大"末端"毛囊隨時間小型化成小毛囊，所述小毛囊產生 極微小的衰老毛發。毛囊小型化伴隨著毛囊生長期（毛發生長初期）的持續時間的減小， 所述毛囊生長期通常持續數年以生長超過Im長的毛發，但是其在AGA中減小至僅數天或數 周。這導致光禿頭皮中含有極微小毛發的靜止（靜止期）毛囊的百分比的增加。
[0006] 除了毛囊的這些內在變化以外，已經在小型化毛囊周圍（特別是在富含干細胞的 凸起區域中）鑒別出浸潤性淋巴細胞和肥大細胞。皮脂腺（其附著于每個毛囊）在光禿頭 皮中是肥大的。在光禿頭皮中，毛囊干細胞的數目保持完整，而更活躍地繁殖的祖細胞的數 目顯著減少。這指示，光禿頭皮要么缺少活化劑，要么具有毛囊生長的抑制劑。
[0007] 因此，需要鑒別和表征調節毛囊生長的藥劑。
【發明內容】
[0008] 在一個方面，本文提供了用于在受試者中調節毛發生長的方法，所述方法包括：給 所述受試者施用有效量的DP-2激動劑或拮抗劑。
[0009] 在另一個方面，本文提供了用于在受試者中刺激毛發生長的方法，所述方法包括： 給所述受試者施用有效量的DP-2拮抗劑。
[0010] 在另一個方面，本文提供了用于在受試者中抑制毛發生長的方法，所述方法包括： 給所述受試者施用有效量的DP-2激動劑。
[0011] 在另一個方面，本文提供了用于在受試者中調節毛發生長的組合物，所述組合物 (例如，局部制劑）包含：有效地調節所述受試者中的毛發生長的量的DP-2激動劑或拮抗 劑。
[0012] 在另一個方面，本文提供了用于在受試者中刺激毛發生長的組合物，所述組合物 (例如，局部制劑）包含：有效地增強所述受試者中的毛發生長的量的DP-2拮抗劑。
[0013] 在另一個實施方案中，本發明提供了用于在受試者中抑制毛發生長的組合物，所 述組合物（例如，局部制劑）包含：有效地抑制所述受試者中的毛發生長的量的DP-2激動 劑。
[0014] 在另一個方面，本文提供了用于篩選化合物作為治療雄激素性脫發的潛在藥劑的 方法，所述方法包括下述步驟：在有疑似為治療雄激素性脫發的潛在藥劑的化合物存在下 和在有前列腺素 D2存在下，測量DP-2活性；在相同條件下，在沒有所述疑似為治療雄激素 性脫發的潛在藥劑的化合物存在下和在有前列腺素 D2存在下，測量DP-2活性，其中在有所 述化合物存在下與在沒有所述化合物存在下相比更低的DP-2活性，指示治療雄激素性脫 發的潛在藥劑。在某些實施方案中，所述方法還包括：在有所述疑似為治療雄激素性脫發的 潛在藥劑的化合物存在下和在有前列腺素 D2存在下，測量DP-I活性；在相同條件下，在沒 有所述疑似為治療雄激素性脫發的潛在藥劑的化合物存在下和在有前列腺素 D2存在下， 測量DP-I活性，其中在有和沒有所述化合物存在下更低的DP-2活性和大約相等的DP-I活 性，指示治療雄激素性脫發的潛在藥劑。在某些實施方案中，篩選多個化合物。
[0015] 在另一個方面，本文提供了用于篩選化合物作為刺激毛發生長的潛在藥劑的方 法，所述方法包括下述步驟：在有疑似為刺激毛發生長的潛在藥劑的化合物存在下和在有 前列腺素 D2存在下，測量DP-2活性；在相同條件下，在沒有所述疑似為刺激毛發生長的潛 在藥劑的化合物存在下和在有前列腺素 D2存在下，測量DP-2活性，其中在有所述化合物存 在下與在沒有所述化合物存在下相比更低的DP-2活性，指示刺激毛發生長的潛在藥劑。在 某些實施方案中，所述方法還包括：在有所述疑似為刺激毛發生長的潛在藥劑的化合物存 在下和在有前列腺素 D2存在下，測量DP-I活性；在相同條件下，在沒有所述疑似為刺激毛 發生長的潛在藥劑的化合物存在下和在有前列腺素 D2存在下，測量DP-I活性，其中在有和 沒有所述化合物存在下更低的DP-2活性和大約相等的DP-I活性，指示刺激毛發生長的潛 在藥劑。在某些實施方案中，篩選多個化合物。
[0016] 在另一個方面，本文提供了用于篩選化合物作為抑制毛發生長的潛在藥劑的方 法，所述方法包括下述步驟：在有疑似為抑制毛發生長的潛在藥劑的化合物存在下，測量 DP-2活性；在相同條件下，在有前列腺素 D2存在下，測量DP-2活性，其中在有前列腺素 D2 存在下等于或大于DP-2活性的所述疑似為抑制毛發生長的潛在藥劑的化合物的DP-2活 性，指示抑制毛發生長的潛在藥劑。在某些實施方案中，所述方法還包括：在有所述疑似為 抑制毛發生長的潛在藥劑的化合物存在下，測量DP-I活性；在相同條件下，在有前列腺素 D2存在下，測量DP-I活性，其中在有前列腺素 D2存在下等于或大于DP-2活性的所述疑似 為抑制毛發生長的潛在藥劑的化合物的DP-2活性和在有前列腺素 D2存在下等于或小于 DP-I的活性的所述疑似為抑制毛發生長的潛在藥劑的化合物的DP-I活性，指示抑制毛發 生長的潛在藥劑。在某些實施方案中，篩選多個化合物。
[0017] 從下述詳細描述實施例和附圖將明白本發明的其它特征和優點。但是，應當理解， 所述詳細描述和具體實施例盡管指出了本發明的優選實施方案，但是僅僅通過例證給出， 因為本領域技術人員從該詳細描述會明白在本發明的精神和范圍內的各種變化和修改。
【附圖說明】
[0018] 本專利申請文件含有至少一幅彩色繪制的附圖。在請求并支付必要的費用后，含 有彩圖的該專利申請公開的復制件將由官方提供。
[0019] 圖1.得自5個具有AGA的男性的有毛發頭皮相對于光禿頭皮的基因表達譜的總 結。（A)對于所有有毛發樣品之間、所有光禿樣品之間、或個體內有毛發樣品相對于光禿樣 品之間的差異程度的相關系數。數據是平均值土SEM(n = 5)。***P〈0.001，相對于僅毛發 和僅光禿二者。（B)標有A至E的5個男性中有毛發頭皮和光禿頭皮中的250個顯著基因 的基因簇集算法。（C)在y軸上具有基因表達水平的不連續圖，并將沿著250個最顯著基 因的X軸分組成對的樣品分成在有毛發（H)頭皮中較高的那些（169 ;左）和在光禿（B)頭 皮中較高的那些（81;右）。在每一對中，第一個樣品（線開始）是有毛發頭皮，第二個樣 品（線結束）