可用作atr激酶抑制劑的化合物及其組合療法
【專利說明】可用作ATR激酶抑制劑的化合物及其組合療法
[0001] 相關申請的交叉引用
[000引本發明根據35 U. S. C. § 119要求2012年4月5日提交的美國臨時申請 No. 61/620, 717的權益，該臨時申請的全部內容W引用方式并入本文。
【背景技術】
[0003] ATR( "ATM和Rad3相關的"）激酶是涉及對DNA損傷的細胞應答的蛋白激酶。ATR 激酶與ATM("毛細血管擴張性共濟失調突變"）激酶和許多其他蛋白質一起起作用W調節 對DNA損傷的細胞應答，通常稱為DNA損傷應答（"DDR")。孤R刺激DNA修復，促進存活 和通過激活細胞周期檢查點而阻礙細胞周期進程，該提供了修復時間。沒有DDR，則細胞對 DNA損傷敏感得多，并且易死于由內源性細胞過程例如DNA復制或常用于癌癥療法的外源 性DNA損傷劑誘導的DNA損害。
[0004] 健康細胞可W依賴于許多用于DNA修復的不同蛋白質，包括孤R激酶ATR。在一些 情況中，該些蛋白質可W通過激活功能性兀余的DNA修復過程彼此補償。相反，許多癌細胞 在其DNA修復過程（例如ATM信號傳導）的一些中隱藏缺陷，從而對其剩余的未受損DNA 修復蛋白（包括ATR)表現出更大依賴性。
[0005] 此外，許多癌細胞表達激活的致癌基因或缺乏關鍵腫瘤抑制基因，該可W使得該 些癌細胞易處于DNA復制的失調期，該繼而引起DNA損傷。ATR被認為是對受損DNA復制 作出應答的孤R的關鍵成分。因此，該些癌細胞比健康細胞更依賴于ATR活性W用于存活。 因此，ATR抑制劑可W單獨使用或與DNA損傷劑組合使用來用于癌癥治療，因為它們切斷了 DNA修復機制，而該修復機制對許多癌細胞的細胞存活而言比健康正常細胞的細胞存活更 重要。
[0006] 實際上，已顯示ATR功能的破壞（例如通過基因缺失）在無論有無DNA損傷劑的 存在下都促進癌細胞死亡。該表明ATR抑制劑作為單一藥劑和作為強效敏化劑在放療和具 遺傳毒性的化療中都可能是有效的。
[0007] 可W使用文獻中已知的各種方法表達和分離ATR膚（參見例如，Unsal-Ka(；maz 等人，PNAS(《美國國家科學院院刊》），99:10,第6673-6678頁，2002年5月14日；還可參見 Kumagai 等人，Cell (《細胞》），第 124 卷，第 943-955 頁，2006 年 3 月 10 日；Unsa]_-Kacmaz 等 人，Molecular and Cellular Biology (《分子和細胞生物學》），2004 年 2 月，第 1292-1300 頁；W及化11-Jackson等人，Oncogene (《致癌基因》），1999年，第18卷，第6707-6713頁）。
[0008] 出于所有該些原因，需要開發出作為單一藥劑或作為組合療法的一部分的用于癌 癥治療的強效和選擇性ATR抑制劑。
【發明內容】
[0009] 本發明涉及可用作ATR蛋白激酶的抑制劑的化合物。本發明還涉及包含本發明化 合物的藥學上可接受的組合物；使用本發明化合物治療各種疾病、障礙和病癥的方法；用 于制備本發明化合物的方法；用于制備本發明化合物的中間體；和在體外應用中使用所述 化合物的方法，所述體外應用為例如對生物學和病理學現象中的激酶的研究；對該種激酶 介導的胞內信號轉導途徑的研究；和對新激酶抑制劑的對比評價。
[0010] 本發明的化合物是非常強效的ATR抑制劑。
【附圖說明】
[0011] 圖1 ;來自MDA-MB-231乳腺癌細胞系的癌細胞在用VE-821、ABT-888和電離福射 處理時的克隆源性存活率（clonogenic survival)
[0012] 圖2和3 ;來自服0和MDA-MB-231乳腺癌細胞系的癌細胞在用VE-822、ABT-888 和電離福射處理時的克隆源性存活率
[001引 圖4 ;VE-822與PARP抑制劑Rucaparib的組合在各種癌細胞系中的癌癥選擇性協 同效應
[0014] 圖5 ;VE-822與PARP抑制劑Rucaparib的組合在癌細胞中與正常細胞相比的癌癥 選擇性協同效應
[00巧]圖6a ;VE-822、PARP抑制劑Rucaparib和電離福射（IR)的組合的癌癥選擇性協同 效應
[0016] 圖化；VE-822、PARP抑制劑Rucaparib和順笛的組合的癌癥選擇性協同效應。
【具體實施方式】
[0017] 本發明的一個方面提供式I的化合物：
[0018]
【主權項】
1. 一種治療患者中的癌癥的方法，包括施用式I的化合物；
或其藥學上可接受的鹽，其中 R1為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環芳環或雜芳環，其中所述 單環芳環或雜芳環任選地與另一個環稠合以形成具有0-6個獨立地選自氮、氧或硫的雜原 子的8-10元雙環芳環或雜芳環；每個R1任選地被1-5個J1基團取代； R2為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環芳環或雜芳環，其中所述 單環芳環或雜芳環任選地與另一個環稠合以形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原 子的8-10元雙環芳環或雜芳環；每個R2任選地被1-5個J2基團取代； L為-C(0)NH-或-CWMCh烷基）-;n為0或1 ; 每個J1和J2獨立地為鹵代基、_CN、-NO2、-V1 -R或-(V2)m -Q; V1為C_脂族鏈，其中0-3個亞甲基單元任選地和獨立地被0、NR"、S、C(0)、S(0)或S(0) 2置換；V1任選地被1-6次出現的JV1取代； V2為C_脂族鏈，其中0-3個亞甲基單元任選地和獨立地被0、NR"、S、C(0)、S(0)或S(0)2置換；V2任選地被1-6次出現的JV2取代； m為0或1 ; Q為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和或不飽和的單環，或者具 有0-6個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的9-10元飽和或不飽和的雙環；每個Q任選地被 0-5個JQ取代； 每個JV1或JV2獨立地為鹵素、CN、NH2、N02、（V4脂族基、NH(C卜4脂族基）、N(C卜4脂族 基）2、OH、0 (Ch脂族基）、CO2H、C02 (Ch脂族基）、C(0)NH2、C(0)NH(Ch脂族基）、C(0)N(C卜4 脂族基）2、NHCO私_4脂族基）、N(C卜4脂族基）CO(C卜4脂族基）、SO2私_4脂族基）、NHSO2 (CV4 脂族基）或N(Q_4脂族基）S02((V4脂族基），其中所述Ch脂族基任選地被鹵代基取代； R為H或(V6脂族基，其中所述Ch脂族基任選地被1-4次出現的以下取代基取代：NH2、NH((^_4脂族基）、N(Ci_4脂族基）2、鹵素、Ch脂族基、0H、0(Ci_4脂族基）、N0 2、CN、C02H、 C02的_4脂族基）、CO(C脂族基）、0 (鹵代C脂族基）或鹵代C脂族基； 每個/獨立地為鹵代基、氧代基、〇隊勵23-1?或-?)1)-〇 4; p為0或1 ; X為Cku脂族基；其中所述Ci_6脂族基的1_3個亞甲基單兀任選地被-NR、-〇-、-S-、C(0)、S(0)2*S(0)置換；其中X任選地和獨立地被1-4次出現的以下取代基取代：NH2、 順((^4脂族基）、N(Ci_4脂族基）2、鹵素、Ch脂族基、OH、0(Ci_4脂族基）、NO2、CN、CCKCh月旨 族基）、C02H、C02 (Ci_4脂族基）、C(0)NH2、C(0)NH(Ch脂族基）、C(0)N(CH脂族基）2、SO(Ch脂族基）、S02私_4脂族基）、SO2NH私_4脂族基）、SO2N私_4脂族基）2、NHC(0)私_4脂族基）、 N((V4脂族基）C(0) (Ci_4脂族基），其中所述Ci_4脂族基任選地被1-3次出現的鹵代基取代； Q4為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和或不飽和的單環，或者具 有0-6個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元飽和或不飽和的雙環；每個Q4任選地被 1-5個JQ4取代； JQ4為鹵代基、CN或Ci_4烷基，其中最多2個亞甲基單元任選地被0