用于治療病毒性疾病的雜環基氨甲酰的制作方法
【專利說明】用于治療病毒性疾病的雜環基氨甲醜
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本專利申請根據35U.S.C. § 119(e)要求2012年8月31日提交的美國臨時申請 號61/695869,和2013年3月13日提交的臨時申請號61/779595的優先權權益。在參考申 請中闡釋的公開內容通過引用W它們的整體并入本文。
[000引序列表
[0004] 本申請包含W ASCn格式經EFS-Web已提交的序列表并且通過參考W其整體并入 本文。2013年8月29日創建的所述ASCII副本命名為701867_WQ_ST25. txt并且大小為 4, 573字節。
技術領域
[0005] 本文所述發明設及取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷和它們用于治療病毒性疾病的方法。 病毒性疾病包括丙肝病毒、HIV、BVDV和冠狀病毒感染。
[0006] 發明背景
[0007] 丙肝（HCV)屬于正義、單鏈RNA病毒的黃病毒科。HCV基因組編碼約3000個氨 基酸殘基的多蛋白，其加工成結構蛋白和非結構蛋白。HCV感染是顯著的全球健康問題； 世界衛生組織估計超過170百萬人攜帶HCV感染，其可最終導致慢性肝炎、肝硬化和肝細 胞癌。已經報道那些并發癥僅在美國就造成每年約10, 000-20, 000例死亡，并且HCV是晚 期肝病的主要原因并且是肝移植的主要根本原因。對于HCV感染，目前的療法依賴于干 擾素-a (IFN)和病毒挫的組合。據報道，該治療方案造成非期望的副作用，比如白細胞 減少、血小板減少和溶血性貧血，增加的不利條件是僅僅約50%的患者實現持續的病毒響 應。最近，新的蛋白酶抑制劑藥物，即Vedex的特拉匹韋（telaprevir)和Merck的波普 瑞韋化OC巧revir)，添加至病毒挫和IFN組合，發現其每種都縮短治療時間并且顯著增加 實現持續病毒響應的患者的百分數。但是，病毒挫和IFN毒性的問題是仍是重大的阻礙。 (見，例如，Hanazaki'Qirr. Med. Qiem. ;Anti_Infect. Agents 2003,2,103 ;Lauer&Wa化er， N. Engl. J, Med. 2001，345,41 ;Gordon&. Keller, J. Med. Chem. 2005,48,1 ;Tan 等，Nat. 民ev.Drug Discovery 2002,1，867 ;Idno&Bellobuono，Curr.Pharm.Des. 2002,8,959 ;Di Bisceglie 等，H邱atology 2002,35,224;Samuel，Clin. Microbiol. Rev. 2001，14,778; Klibanov 等，2011，Pharmacotherapy 31，951 ;Kwo&Zhao 2011，Clink Liver Dis. 15, 537 ; 上述公開，和本文引用的每篇另外的公開通過引用并入本文）。因此，非常需要更有效的和 較少毒性的抗HCV療法。
[000引正義、單鏈RNA病毒的黃病毒科的另一成員是牛病毒性腹瀉病毒炬VDV)。感染該 病毒造成牛和其他反當動物W及豬中嚴重的粘膜疾病。BVDV牛感染的特點在于鼻子、口和 胃腸粘膜潰瘍，其造成持續的唾液分泌、鼻涕、咳嗽和/或腹瀉。結果，在動物間快速傳播病 毒。該病毒也造成還未降生的小牛永久性感染，或遭受生長遲緩和/或顯示嚴重的神經學 崎形。盡管因為某些感染仍未診斷或損失未被識別為是由于該病毒，而難W精確評估經濟 影響水平，但是BVDV的經濟影響是相當大的。（見，例如，BuCkwo 1 d等，Ant i V i rU S Re S earch 2003,60，1 ;Finkielsztein 等，2010，Qi;rrent Medicinal Qiemistry 17,2933)。該黃病毒 科疾病的其他成員包括西巧羅病毒和登革熱。因此有效的療法用于降低BDVD、西巧羅病毒 和登革熱的經濟影響。
[0009] 獲得性免疫缺陷綜合癥（AID巧（1)是由稱為人免疫缺陷病毒化IV)的逆轉錄病 毒造成的疾病，人免疫缺陷病毒屬于逆轉錄病毒和慢病毒科。該病況造成免疫系統逐漸下 降并且使得感染HIV的個體容易遭受機會性感染和腫瘤形成，其最終導致死亡。為了減輕 該些毀滅性疾病，藥學團體提出了積極的抗逆轉錄病毒療法。其設及HIV蛋白酶和逆轉錄 酶抑制劑藥物的混合物（cocktail)。該療法使得許多感染HIV的個體的一般健康和生活 質量顯著改善。該恢復也與HIV相關的發病率和死亡率的顯著下降有關。但是，HIV蛋白 酶和逆轉錄酶抑制劑藥物混合物不治愈HIV感染患者，并且一旦停止治療其也不預防AIDS 反彈。因此，取消該療法的患者不能從該治療獲益。而且，對于相當比例的AIDS患者，該 治療實現的結果遠遠小于最佳結果，因為該療法不耐受、療法副作用或感染抗藥性HIV株。 為了克服該些局限性，需要另外有效的抗HIV藥物，和尤其，較少毒性的抗HIV藥物。（見， 例如，S巧kowitz 2001，N. Engl. J, Med. ：344,1764 ;Weiss 1993, Science 260，1273;Dybul 等 2002，Ann. Intern. Med. 137,381 ;Martinez-Picado 等 2000，Proc.P'Jatl. Acad. Sci. U.S. A. 97,10948。
[0010] RNA病毒的另一科是冠狀病毒，其是屬于冠狀病毒科的的冠狀病毒亞科 (Coronavirinae)的病毒種類。冠狀病毒是具有正義RNA基因組和具有螺旋對稱性核衣殼 的包膜病毒。冠狀病毒主要感染哺乳動物和鳥類的上呼吸道和胃腸道。當前已知的四至五 種不同的冠狀病毒株感染人。一種更熟知的人冠狀病毒株是SARS-CoV，其造成嚴重的急性 呼吸綜合癥（SARS)。冠狀病毒也報道為在人類中造成大量百分比的所有常見感冒。冠狀病 毒也報道為造成肺炎，直接病毒肺炎或繼發性細菌肺炎。最近，已經報道了在人類中的中東 呼吸綜合癥冠狀病毒（MERS-CoV)、SARS樣冠狀病毒。冠狀病毒也感染牲畜，比如小雞。傳 染性支氣管炎病毒（IBV)是不僅僅祀向小雞中的呼吸道而且也祀向泌尿生殖道的冠狀病 毒。病毒可也傳播至整個小雞的不同器官。
[0011] 據報道，冠狀病毒造成農場動物和家養的寵物中的一系列疾病，包括豬冠狀病毒 (傳染性胃腸炎冠狀病毒，TGE)、牛冠狀病毒，其每種導致幼小動物的腹瀉，貓冠狀病毒，比 如具有較小臨床意義的貓腸道冠狀病毒，和貓傳染性腹膜炎（FIP)，其是高死亡率的疾病、 犬冠狀病毒（CCoV)、小鼠肝炎病毒（MHV)和其他。因此，需要治療冠狀病毒的化合物、組合 物和療法。
【發明內容】
[0012] 本文已經發現嗽晚和嗽嗦氨甲酷，包括本文所述的化合物，是活性抗病毒劑。尤 其，本文已經發現嗽晚和嗽嗦氨甲酷是活性抗HIV劑。本文也已經發現嗽晚和嗽嗦氨甲酷 是活性抗HCV劑。本文也已經發現嗽晚和嗽嗦氨甲酷有效抵抗黃病毒科病毒和相關的疾 病。本文也已經發現嗽晚和嗽嗦氨甲酷是活性抗BVDV劑。本文也已經發現嗽晚和嗽嗦氨 甲酷是活性抗西巧羅病毒劑。本文也已經發現嗽晚和嗽嗦氨甲酷是活性抗登革熱病毒劑。 本文也已經發現嗽晚和嗽嗦氨甲酷是活性抗冠狀病毒劑。
[0013] 在一種例證性實施方式中，本文所描述的是用于治療HIV感染、AIDS和AIDS相關 疾病的取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷。在另一實施方式中，本文所描述的是藥學組合物，其包括 用于治療HIV感染、AIDS和AIDS相關疾病的取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷。說明性地，組合物 包括一種或多種載體、稀釋劑，或賦形劑，或其組合。
[0014] 在另一實施方式中，本文所描述的是治療HIV感染、AIDS和AIDS相關疾病的方法， 其中方法包括施用取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷和/或包括取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷的藥學 組合物。在另一實施方式中，本文所述的是一種或多種取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷和/或包 括取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷的藥學組合物在制造用于治療具有HIV感染、AIDS和AIDS相 關疾病的患者或宿主動物中的用途。
[0015] 在另一例證性實施方式中，本文所描述的是用于治療BVDV感染的取代的嗽晚和 嗽嗦氨甲酷。在另一實施方式中，本文所描述的是用于治療BVDV感染的包括取代的嗽晚和 嗽嗦氨甲酷的藥學組合物。說明性地，組合物包括一種或多種載體、稀釋劑，或賦形劑，或其 組合。
[0016] 在另一實施方式中，本文所描述的是治療BVDV感染的方法，其中方法包括施用取 代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷和/或包括取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷的藥學組合物。在另一實施方 式中，本文所述的是一種或多種取代的嗽晚和嗽嗦氨甲酷和/或包括取代的嗽晚和嗽嗦氨 甲酷的藥學組合物在制造用于治療具有BVDV感染的患者或宿主動物的藥物中的用途。
[0017] 在另一例證性實施方式中，本文所描述的是用于治療西巧羅病毒性