治療癌癥的組合物及其制造方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用
[000引根據35 U.S.C. §119(6)，本申請要求2012年6月15日提交的美國臨時申請號 61/689, 950和2012年12月7日提交的美國臨時申請號61/797, 484的優先權，W引用的方 式將其整體內容并入本文。
[000引政府支持
[0004] 本申請是在美國國防部值epartment of Defense)授予的基金號 W81XWH-07-1-0482和W81XWH-09-0698/700 W及美國國立衛生研究院授予的基金號 1R01CA135242-01A2的聯邦基金支持下做出的。美國政府對本發明享有一定的權利。
技術領域
[0005] 本發明所述的組合物和方法涉及藥物遞送和癌癥治療的技術領域。
【背景技術】
[0006] 由世界衛生組織處可了解到，由癌癥導致的死亡預期將從2008年的760萬增長至 2030年的1200萬（1)。為了解決該一日益嚴重的問題，正在驅動新型治療策略發生演變 的兩種新興模式為；（i)更好地理解致癌驅動因素（oncogenic化ivers)，促成分子"祀向" 療法的開發（2-3) 及（ii)利用納米技術將藥物特異性遞送至腫瘤，從而提高治療指數 (4-5)。然而，能夠為改善癌癥化學治療提供獨特機會的該兩種模式之間的中間地帶目前在 很大程度上仍未得W探索。
【發明內容】
[0007] 對于有效治療癌癥而言必要的化療試劑的水平通常遠高于可能產生危險副作用 的水平。發明人已經設計了綴合物W及包含所述綴合物的組合物，其增加遞送至腫瘤的化 療試劑的水平，同時減少化療試劑在其它組織（如肝臟）中的積累。該些綴合物克服了納 米劑型化療試劑通常面臨的困難，該些困難限制了包封效率（entrapment efficiency)或 引入了次優的（sub-optimal)釋放動力學。
[0008] 在一個方面，本文描述了包含綴合至膽固醇的化療試劑的綴合物。在一些實施方 式中，該綴合物是兩親物（amphi地ile)。在一些實施方式中，所述試劑通過接頭綴合至膽 固醇。在一些實施方式中，所述接頭選自于由W下接頭所組成的組；-0-、-S-、-S-S-、-NRl-、 -C 做-、 -"0)0-、 -C 做 NRi-、 -SO-、 -S〇2-、 -SOsNRi-、取代或未取代的焼基、取代或未取代 的帰基、取代或未取代的快基、芳基焼基、芳基帰基、芳基快基、雜芳基焼基、雜芳基帰基、雜 芳基快基、雜環基焼基、雜環基帰基、雜環基快基、芳基、雜芳基、雜環基、環焼基、環帰基、焼 基芳基焼基、焼基芳基帰基、焼基芳基快基、帰基芳基焼基、帰基芳基帰基、帰基芳基快基、 快基芳基焼基、快基芳基帰基、快基芳基快基、焼基雜芳基焼基、焼基雜芳基帰基、焼基雜芳 基快基、帰基雜芳基焼基、帰基雜芳基帰基、帰基雜芳基快基、快基雜芳基焼基、快基雜芳基 帰基、快基雜芳基快基、焼基雜環基焼基、焼基雜環基帰基、焼基雜環基快基、帰基雜環基焼 基、帰基雜環基帰基、帰基雜環基快基、快基雜環基焼基、快基雜環基帰基、快基雜環基快 基、焼基芳基、帰基芳基、快基芳基、焼基雜芳基、帰基雜芳基、快基雜芳基；其中一個或多個 亞甲基可被0、S、S (0)、S〇2、N巧1) 2、C (0)、C (0) 0、C (0) NRi、可裂解連接基團、取代或未取代 的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環中斷或終止，并且其中Ri是氨、醜基、 脂肪族基團或取代的脂肪族基團。在一些實施方式中，所述接頭是C(0)、C(0)CH2CH2C(0)、 或 C (0) NH (邸2) 2N肥(0)(邸2) 2C (0)。
[0009] 在一些實施方式中，所述化療試劑是PI3K抑制劑。在一些實施方式中，所述 PI3K抑制劑選自于由W下PI3K抑制劑所組成的組；PI103、PI828、LY294002、渥曼青霉素 (wortmannin)、脫甲氧綠膠霉素、IC486068、IC87114、GDC-〇941、脈力福新（perifosine)、 CAL101、PX-866、IPI-145、BAY 80-6946、BEZ235、P6503、TGR1202、SF1126、INK1117、BKM120、 IL147、XL765、Palomid 日29、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、TG100-115、CAL263、GNE-447、 CUDC-907、W及AEZS-136。在一些實施方式中，所述PI3K抑制劑選自于由PI103和PI828 所組成的組。在一些實施方式中，所述綴合物可具有式I的結構：
[0010]
【主權項】
1. 包含綴合至膽固醇的化療試劑的綴合物。
2. 如權利要求1所述的綴合物，其中，所述綴合物是兩親物。
3. 如權利要求1或2所述的綴合物，其中，所述化療試劑通過接頭綴合至所述膽固醇。
4. 如權利要求3所述的綴合物，其中，所述接頭選自于由以下接頭所組成的組： _0_、_S_、_S_S_、_NR1_、_C(0)_、_C(0) 0_、_C(0)NR1-、_S0_、_S02_、_S02NR1_、取代或未取 代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜 芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、芳基、雜芳基、 雜環基、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基 芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、 烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔 基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環基烷基、烷基雜環基烯基、烷基 雜環基塊基、稀基雜環基燒基、稀基雜環基稀基、稀基雜環基塊基、塊基雜環基燒基、塊基雜 環基烯基、炔基雜環基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基 雜芳基；其中，一個或多個亞甲基可被〇、s、S(0)、S02、N(R%、C(0)、C(0)0、CWNR1、可裂 解連接基團、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環中斷或終 止，并且其中，R1是氫、酰基、脂肪族基團或取代的脂肪族基團。
5. 如權利要求4所述的綴合物，其中，所述接頭為C(0)、C(0)CH2CH2C(0)、或C(0) NH(CH2)2NHC(0) (CH2)2C(0)。
6. 如權利要求1-5中任一項所述的綴合物，其中，所述化療試劑為PI3K抑制劑。
7. 如權利要求6所述的綴合物，其中，所述PI3K抑制劑選自于由以下PI3K抑制劑所組 成的組： 卩1103、？1828、1^294002、渥曼青霉素、脫甲氧綠膠霉素、扣486068、1087114、〇)(：-0941、 哌力福新、CAL101、PX-866、IPI-145、BAY80-6946、BEZ235、P6503、TGR1202、SF1126、 INK1117、BKM120、IL147、XL765、Palomid529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、TG100-115、 CAL263、GNE-447、CUDC-907、以及AEZS-136。
8. 如權利要求7所述的綴合物，其中，所述PI3K抑制劑選自于由PI103和PI828所組 成的組。
9. 如權利要求6-8中任一項所述的綴合物，所述綴合物具有式I的結構：
10. 如權利要求6-8中任一項所述的綴合物，所述綴合物具有式II的結構：
11. 如權利要求1-5中任一項所述的綴合物，其中，所述化療試劑為紫杉烷。
12. 如權利要求11所述的綴合物，其中，所述紫衫烷為紫杉醇或多西紫杉醇。
13. 如權利要求12所述的綴合物，所述綴合物具有式III的結構：
I
14. 包含權利要求1-13中任一項所述綴合物的組合物。
15. 如權利要求14所述的組合物，其中，所述組合物包含約lwt%至約99wt%的所述綴 合物。
16. 如權利要求14或15所述的組合物，其中，除所述綴合物以外，所述組合物進一步包 含脂質。
17. 如權利要求16所述的組合物，其中，所述組合物包含約lwt%至約99wt%的所述脂 質。
18. 如權利要求16或17所述的組合物，其中，所述組合物以約10:1至約1:10的比例 包含所述綴合物和所述脂質。
19. 如權利要求16-18中任一項所述的組合物，其中，所述脂質為綴合聚乙二醇（PEG) 的脂質。
20. 如權利要求19所述的組合物，其中，所述綴合PEG的脂質選自于由以下綴合PEG的 脂質所組成的組： 綴合PEG的二酰基甘油和二烷基甘油、綴合PEG的磷脂酰乙醇胺和磷脂酸、綴合PEG的 神