黃莪膠囊的藥物用圖
【專利說明】黃莪膠囊的藥物用途
[0001] ( -）技術領域：本發明涉及黃莪膠囊的一種新用途，具體涉及黃莪膠囊在預防和 治療糖尿病、糖尿病腎病、糖尿病伴高血壓患者血小板凝集功能過強及其并發癥的新用途。
[0002] (二）【背景技術】：糖尿病是一組以胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用不足所致高 血糖為特征的代謝紊亂。一項"全球糖尿病流行病學調查（2007-2008)"顯示，在我國20歲 以上的人群中，男性和女性的糖尿病患病率分別達10. 6%和8. 8%，總體糖尿病患病率為 9. 7%，由此，推算出全球糖尿病總患病人數約為9200萬人，已經超過印度，成為世界上糖 尿病患者最多的國家。
[0003] 糖尿病患者的血小板活性明顯增強，功能發生多種改變，主要表現為：膜流動性下 降；Ca 2+、Mg2+代謝穩態發生變化；花生四烯酸代謝增加；血栓素 A2(TXA2)合成增加；前列環 素產生減少；一氧化氮（NO)產生減少；抗氧化物質減少；黏附分子表達增加。這些改變的 協同作用導致血小板黏附、聚集能力、釋放反應及促凝活性增強，血栓事件發生增多。
[0004] 糖尿病常見的并發癥有糖尿病腎病、心血管疾病、糖尿病眼部并發癥、糖尿病足。 糖尿病腎病是指糖尿病引起的腎小球硬化癥，是糖尿病全身性微血管病變的一部分，其發 生發展與血小板功能異常密切相關：體積越大的血小板含有越多的致密顆粒，更具有活性， 能釋放出更多5-羥色胺和血栓蛋白等物質，既易形成血栓，進而促進腎病的發展。有關研 宄表明隨著平均血小板體積升高，糖尿病腎病越來越嚴重。
[0005] 糖尿病并發的心血管疾病有高血壓、冠心病心絞痛、急性心急梗死、擴張型心肌 病、病態竇房結綜合癥、心律失常、心肌缺血、心力衰竭等。糖尿病患者的血小板聚集和黏附 能力明顯增加，導致其心血管并發癥的發病率和死亡率增長了兩到四倍。
[0006] 目前抗血小板治療的藥物有阿司匹林、噻吩吡啶類、GP II b/ III a受體拮抗劑等 藥物。抗血小板治療在人群中的反應并不一致，在常規劑量抗血小板治療中，部分患者仍 發生血栓栓塞事件，出現抗血小板治療抵抗。臨床抗血小板藥物抵抗指應用抗血小板治 療不能防止患者發生血栓并發癥；實驗室抗血小板藥物抵抗，定義為抗血小板藥物治療對 血小板的一種或多種功能沒有抑制。抗血小板藥物抵抗常見于阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR)和氯P比格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR)。
[0007] 阿司匹林作為抗血小板聚集治療的"金標準"，在預防心腦血管栓塞性疾病方面起 著重要的作用。盡管很多糖尿病患者服用阿司匹林進行心血管疾病的一級預防，但獲益很 低。對于非糖尿病患者，阿司匹林可以降低41%的心血管事件，而在糖尿病患者中心血管事 件發生率僅降低了 10%。
[0008] 氯吡格雷是一種使二磷酸腺苷（ADP)與血小板表面受體結合抑制作用的抗血栓 藥物，能快速抑制血小板聚集。糖尿病患者的血小板活性明顯增強，與非糖尿病患者相比， 其對P2Y12受體拮抗劑，如氯吡格雷敏感性明顯減低。有研宄顯示約有37. 8%的患者發生 了氯吡格雷抵抗[周長文，沈顯群，等.糖尿病合并冠心病老年患者氯吡格雷抵抗的危險 因素分析.檢驗醫學與臨床，2014, 11(10) :1360-1362];而既往文獻報道未合并有糖尿病 的冠心病患者抗血小板治療的CR發生率為8% -24%。因此，糖尿病患者的阿司匹林抵抗 和氯吡格雷抵抗現象增加了這類患者的臨床治療風險，臨床上常采用增加阿司匹林等抗血 栓藥物的劑量，或者與其他抗血栓藥物聯合用藥的方法來減少這類患者的抵抗現象。但藥 物劑量或者用藥種類的增加容易增加藥物的臨床副作用；另外，臨床上患者對藥物耐受性 增加，導致臨床藥物用藥量需頻繁遞增，而當抗血栓藥物達到臨床飽和劑量后，劑量或藥物 種類的增加再也無法實現抗血栓作用的增強，故糖尿病患者的阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵 抗問題仍然存在。
[0009] 中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫學家所常用的藥物，本類藥物具有 活血調經、破血消微、化瘀止痛、消腫生肌的功效。如黃芪補氣升陽，固表止汗，利水消腫，生 津養血，行滯通痹，托毒排膿，斂瘡生肌；用于氣虛乏力，食少便溏，中氣下陷，久瀉脫肛，便 血崩漏，表虛自汗，氣虛水腫，內熱消渴，血虛萎黃，半身不遂，痹痛麻木，癰疽難潰，久潰不 斂；能抑制血小板聚集，增強紅細胞膜流動性，改善血小板功能。桃仁活血祛瘀，潤腸通便， 止咳平喘。用于經閉痛經，瘕瘕痞塊，肺癰腸癰，跌撲損傷，腸燥便秘，咳嗽氣喘；對血小板聚 集均有抑制作用，其作用強度隨著桃仁劑量的增加而增強。莪術、大黃、土茯苓、薏苡仁、益 母草均能在一定程度上起抗血小板聚集的作用。
[0010] 文獻報道上述藥材有抑制血小板聚集的作用，但目前臨床應用中尚無將上述藥材 或其提取物直接應用于抑制血小板凝集的治療先例，也尚不存在以上述單方藥材制備的 用于抑制血小板聚集的藥物，這是由于上述藥材或其提取物的對于血小板凝集的抑制能 力不強，用于治療血小板凝集的臨床療效不佳。專利文獻CN200410071867公開了含黃芪 22. 2%?66. 8%、丹參 11. 6%?33. 4%、三七 2. 5%?13. 5%、降香 14. 5%?44. 3%的藥 物組合物與阿司匹林聯合治療可以明顯降低血小板凝集率，該藥物組合物具有較好的抗阿 司匹林抵抗的療效。有研宄者將含黃芪、桃仁、大黃、茯苓、益母草等聯合應用開發藥品，但 這類藥物通常是用于氣虛血虧、脾腎兩虧、放療化療引起的血小板減少癥治療，如益血生膠 囊組方阿膠、龜甲膠、鹿角膠、鹿血、牛髓、紫河車、鹿茸、茯苓、黃芪（蜜制）、當歸、熟地黃、 制何首烏、炒山楂、炒雞內金、大黃（酒制）、白芍、黨參、白術（麩炒）、大棗、炒麥芽、知母 (鹽制）、花生衣），其適應癥為健脾生血，補腎填精，用于脾腎兩虧所致的血虛諸癥，各種類 型貧血及血小板減少癥；對慢性再生障礙性貧血也有一定療效。復方皂礬丸組方皂礬、西洋 參、海馬、肉桂、大棗（去核）、核桃仁，其適應癥為溫腎健髓，益氣養陰，生血止血。用于再生 障礙性貧血，白細胞減少癥、血小板減少癥，骨髓增生異常綜合癥及放療和化療引起的骨髓 損傷、血細胞減少，屬腎陽不足，氣血兩虛證者。
[0011]目前科研工作者正在尋找能夠替代抗血小板聚集藥物或減輕抗血小板藥物抵抗 現象的藥物，本發明正是在此基礎上對一些藥物進行試驗，以求發現其藥物新用途，以解決 目前糖尿病患者抗血小板藥物治療易產生抵抗的現象。
[0012] (三）
【發明內容】
：本發明是針對糖尿病患者的血栓事件發生率增高問題，尤其是使 用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物易發生抗血小板藥物抵抗現象問題，提供一種黃莪 膠囊的藥物新用途，預防和治療用于預防和治療糖尿病、糖尿病腎病、糖尿病伴高血壓患者 的血小板凝集功能過強癥狀，尤其是用于治療上述患者的血小板抵抗現象，也可用于上述 患者的血管疾病并發癥，如心肌缺血癥等。
[0013] 黃莪膠囊于2011年被CFDA批準上市，其處方組成為黃芪300g、桃仁180g、莪術 180g、大黃20g、土茯苳240g、薏該仁400g、益母草300g、夏枯草300g、肉桂120g、北豆根 180g、桔梗180g、川牛膝180g ;功能與主治：益氣活血，清利濕熱，用于I、II期良性前列腺 增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證，癥見排尿困難、尿意頻急、或小腹脹滿或疼痛，舌質淡紫或有 瘀點，苔薄黃膩，