用于肝臟再生的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及用于增強人體肝臟、尤其是肝硬化肝臟的性能的組合物。
【背景技術】
[0002]例如從文獻EP 0101294A2或WO 03/066058A1已知某些組合物對哺乳動物、尤其是人類的受損肝臟有治療作用。在這些文獻中公開的組合物都沒有實際實現寄托在其上的希望。因此，仍然需要能夠永久減輕例如由病因引起的人體肝臟的臨床表現明顯的功能性失調的組合物。在人類中，通常乙醇是病因；然而，乙醇濫用在歐洲更為普遍(并且不只是那里)。
【發明內容】
[0003]由此，本發明的目的是提供一種用于肝臟再生或用于增強肝臟性能的藥物組合物。該目標是通過根據權利要求1所述的用于治療用途的組合物解決的。
[0004]本發明是從某些維生素組合藥物引起血清中升高的肝臟酶水平的降低的觀察出發的。對肝臟受損及與此相關的相關的肝臟酶的血液水平升高的病人的延伸研宄導致以下發現:特別是相對精確限定的維生素混合物的三種組分B6、B12和葉酸的相對用量的范圍，以及同樣精確限定的每日總劑量的范圍對肝臟酶血清水平具有顯著的效果，本發明正是基于該發現。在該肝臟-治療臨床有效范圍內的比較狹窄的范圍中，對肝功能的有益效果被確定，即使每日劑量顯著減少，即低至六分之一。
[0005]進一步確定的是，在該較狹窄的范圍內，隨著這樣的包含相當大量的例如多酚抗氧化劑的植物提取物的施用存在協同效應。這樣的提取物的制備在歐洲專利文獻EP1190024B1中被描述。多酚包括至少2個，在【具體實施方式】中5至7個苯酚環，以及總體至少5個，在實施方式中至少12個苯酚羥基。
[0006]在本文中，肝性能一方面被理解為解毒性能，其可用升高的膽紅素水平的下降來測定；肝性能另一方面被理解為作為合成性能，其可用血清中的先前抑制的白蛋白水平的升高測定。二者因果相關。
[0007]在下文中，維生素組分的每日劑量的兩個絕對重量值被使用，同樣還有通過參考RDA(每日建議供給量)值獲得的相對值。這里所使用的RDA值是:維生素B6為1.3mg，維生素B12為2.4 μ g，維生素B9 (葉酸)為0.4mg。特別地，建議維生素B6、B9 (葉酸)和B12的每H劑量分別是1.5倍至40倍于RDA (B9)，3倍至380倍(B6)或甚至3倍至1700倍(B12)。在此，在【具體實施方式】中，維生素B9 (葉酸)與B12的重量比的范圍為0.8:1或以上，尤其在6:1至10:1。維生素B6與B12的重量比的范圍為40:1-1000:1，尤其在55:1-80:1。通常，維生素B6、B9(葉酸)和B12的每日劑量分別為不低于4mg(B6)、不少于0.6mg(B9)以及不少于0.008mg (B12)。此外，理想的情況是每日施用的維生素分別不超過500mg (B6)，或不超過15mg(B9)，不超過4mg(B12)。每日劑量參考平均體重的成年人。
[0008]在一些實施方式中，其中維生素B6的重量比例減少至小于95%或小于90%，維生素B9的重量比例增加到大于5%或大于9% (其中維生素B12的總重量比例常常處于邊界值，即在0.1%至2%之間)，所述組合物少于60mg/天的每日劑量降至8mg/天在降低總血清膽紅素以及與此相關的改善客觀可測的健康狀況方面是足夠的。在該劑量范圍內，功效可通過額外施用至少25mg/天的多酚抗氧化劑，例如以葡萄籽提取物或野櫻莓提取物的形式顯著地進一步增強。不施用維生素，這樣的膳食補充劑對肝功能沒有任何可測得的效果。
[0009]在本申請的上下文中，“維生素B6”應當被理解為選自吡哆醇、吡哆醛、吡多胺及其酯(尤其是磷酸酯)構成的組中的一種或多種(參見附件B6)。“維生素B9(葉酸)”應當被理解為選自葉酸、葉酸鹽及其代謝物(即在附件B9中所列出的衍生物)及它們的酯和酰胺構成的組中的一種或多種。〃維生素B12"應當被理解為鈷胺素的組中的一種或多種，如在附件B12中所列出的。組中的各部分均表示基礎化合物的藥學上可接受的鹽或衍生物。
【具體實施方式】
[0010]實施例1
[0011]根據第一個實施例，將比例為50:1:1 (均以mg計)的維生素B6、葉酸和維生素B12的組合物在8周的持續期間中向肝功能水平升高且總膽紅素水平升高(兒童-指數A至B)的28名患者的組施用:膽紅素水平平均降低至初始值的77%，GOT降低至50%，GPT降低至57%，并且YGT降低至78%。中斷治療后，在數周內再次到達初始值。
[0012]實施例2
[0013]然后，將比例為50:6.5:0.75(均以mg計)的維生素B6、葉酸和維生素B12的組合物在8周的持續期間中向這些患者中的10名組成的子集施用:膽紅素水平平均降低至初始值的63%，GOT降低至60%，GPT降低至58%，并且γ GT降低至76%。中斷治療后，在數周內再次到達初始值。
[0014]實施例3
[0015]將比例為100:1:1 (均以mg計)的維生素B6、葉酸和維生素B12的組合物在8周的持續期間中向7名患者的子集施用:膽紅素水平平均降低至初始值的92%，GOT降低至88%，GPT降低至74%，并且YGT降低至89%。中斷治療后，在數周內再次到達初始值。
[0016]實施例4
[0017]將比例為8.0: 1.0:0.12 (均以mg計)的維生素B6、葉酸和維生素B12的組合物在8周的持續期間中向這些病人中的27名施用:膽紅素水平平均降低至初始值的84%，GOT降低至68%，GPT降低至80%，并且YGT降低至79%。中斷治療后，在數周內再次到達初始值。
[0018]實施例5
[0019]將與實施例1相同的比例為50:1:1(均以mg計)的維生素B6、葉酸和維生素B12的組合物在8周的持續期間中向所述患者中的16名組成的子集施用，但是額外施用每日劑量為210mg的具有20%寡環(oligocyclic)多酚的葡萄籽提取物:膽紅素水平平均降低至初始值的68%，GOT降低至46.5%，GPT降低至48%，并且γ GT降低至63 %。中斷治療后，在數周內再次到達初始值。
[0020]實施例6
[0021]將與實施例4相同的比例為8.0: 1.0:0.12 (均以mg計)的維生素B6、葉酸和維生素B12的組合物在8周的持續期間中向11名病人的子集施用，額外施用每日劑量為210mg的含20%寡環多酚的葡萄籽提取物:總膽紅素水平平均降低至初始值的73%，GOT降低至59%，GPT降低至6