一種殼聚糖敷料及其生產工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫療用品領域，具體涉及一種殼聚糖敷料及其生產工藝。
【背景技術】
[0002]敷料是現代傷口護理的重要產品，其發展主要經歷了兩個階段:
無菌一干性愈合理論
1867年約瑟夫.李斯特開創無菌理念并首次使用敷料進行手術切口的護理，他所提倡的保持創面干燥、透氣的理論，至今已經有一百多年的歷史。棉紗布敷料的廣泛應用，使患者術后被感染的幾率獲得了很大的降低，它是創傷處理的一大進步。干性愈合理論認為，傷口愈合需干燥環境，有大氣氧的參與可以促進傷口愈合，因而透氣的敷料才能使傷口獲得足夠氧氣，以供細胞生長的各種生化反應所需。20世紀60年代以前人們在干性愈合理論的指導下進行傷口護理。
[0003]仿生——濕性愈合理論
隨著創面護理理論的不斷發展，新材料、新技術以及新理念的不斷涌現。1962年，Winter.R博士提出了濕性療法理論并在《自然》雜志上發表，一改保持傷口干燥、透氣的傳統理念，提倡創面的護理應該保持創面的濕潤、無菌環境，打開了濕性護理理念的先河，并使得生物材料在傷口護理領域得到了飛快的發展。1974年全球第一塊商業密閉性敷料安舒妥(英國施樂輝公司生產)誕生，80年代生產出第一代保濕水膠體敷料，90年代產生了多種不同作用的適用于不同階段的傷口敷料，2000年后更新型、功能更齊全的密閉性敷料逐漸成為創面敷料的主流。
[0004]殼聚糖是一種良好的生物醫用材料:殼聚糖(Chitosan)是甲殼素(Chitin)脫乙酰基后的產物，是甲殼素最基本、最重要的衍生物。甲殼素又名甲殼質、幾丁質，化學名為(1，4)一2—乙酰胺一2—脫氧一 β — D—葡聚糖，主要存在于蝦、蟹、蛹及昆蟲等動物外殼以及菌類、藻類植物的細胞壁中。節肢類動物的干外殼約含20~50%甲殼素。自然界中甲殼素有三種結構:α、β、Y，其中最為常見的是α型。地球上每年甲殼素的生物合成量為數十億噸，是產量僅次于纖維素的天然高分子化合物。
[0005]殼聚糖應用于創傷具有許多醫用功能:如抗菌、止血、止痛、減少疤痕形成、促進修復等，對其功能機理也開展了廣泛的研究:
殼聚糖抗菌機理:殼聚糖的抗菌效果已得到廣泛認可，其抗菌機理尚處在深入研究中，歸納超來主要有3種模型，這些模型都與殼聚糖的氨基或正電性有關。
[0006]目前最認同的抗菌模型是帶正電荷的殼聚糖與帶負電荷的細菌細胞表面的相互作用，即質子化的氨基和細胞表面負電荷的靜電作用。關于此有兩種觀點:一是認為殼聚糖可以在細菌細胞表面形成復合物屏障，從而阻礙細菌生長所必需的營養物質的吸收。Li等
[I]報道了殼聚糖乙酸鹽與細菌細胞表面產生的酸性聚合物相互作用形成聚電解質復合物，其殺菌性可能是由于擾亂膜結構或改變了膜的通透性。另一觀點認為殼聚糖及其衍生物抗菌活性的發揮包括兩個持續的過程。Je等[2]研究了 6種不同水溶性殼聚糖的抗菌活性后發現，殼聚糖衍生物通過擾亂細菌細胞的內膜和外膜殺死細菌。聚陽離子分子能夠與細菌細胞膜的帶負電荷的組分相互作用，破壞了外膜結構的完整性，導致其屏障功能的喪失和營養物質的流動，以及細菌細胞內容物的泄露，從而導致細菌死亡。Chung等[3]發現殼聚糖與細菌的細胞壁和細胞膜都會發生相互作用，但并不同時發生。殼聚糖對大腸桿菌的抗菌作用通過一個兩步連續的作用機制，首先將細胞壁從細胞膜分離，之后破壞細胞膜。Kong等[4]也認為殼聚糖的抗菌機理包括兩步。殼聚糖黏附到細菌細胞表面后，首先與二價金屬陽離子結合，從而降低了細菌細胞壁的穩定性。細菌失去了細胞壁的保護后，殼聚糖開始影響細胞膜結構并殺死細菌。與細胞膜的相互作用可能是殼聚糖與細胞膜上帶負電荷的蛋白或磷脂的相互作用。
[0007]此外還有穿透細胞壁的胞內作用和金屬離子螯合作用。
[0008]不僅如此，經研究發現，殼聚糖還具有如下其他作用:
止血作用:殼聚糖的止血作用主要與血小板與紅細胞有關，除高分子吸附作用機制外，更具有聚合陽離子的、不依賴于常規“酶促瀑布式”凝血過程的獨特機制。
[0009]1.殼聚糖對血小板的黏附聚集作用與其分子鏈高的正電荷密度有關。血小板活化后，在其表面出現的大量呈電負性的磷脂酰絲氨酸即可能與殼聚糖發生靜電吸引，當中和掉殼聚糖的正電荷后，血小板的黏附數目急劇下降[5]。在血小板的活化和聚集過程中，Ca2+是決定血小板功能最主要的次級信號之一，吸附到殼聚糖材料上的血小板細胞內液中Ca2+含量明顯提高，提高程度和殼聚糖的用量有關[6]。
[0010]2.殼聚糖對紅細胞的黏附和凝聚作用除取決于其本身分子量和聚合物結構外，更依賴于它的聚陽離子特性[7]。殼聚糖介導紅細胞凝聚的機制，可能是通過殼聚糖表面的正電荷與紅細胞表面的負電荷受體(主要是神經氨酸殘基)的相互作用而實現的，因為殼聚糖對經神經氨酸酶處理過而呈電中性的紅細胞無凝聚作用。
[0011]止痛的作用:殼聚糖對傷口疼痛有很好的舒緩作用[8]。Alien等[9]發現殼聚糖與傷口接觸時能起到清涼而舒服的潤膚作用。Okamoto等[10]對甲殼素和殼聚糖對由于稀乙酸溶液誘發的炎癥疼痛的止痛作用機理進行研究后發現殼聚糖由于吸收了乙酸在發炎部位釋放出來的質子而起到止痛作用，而甲殼素則主要是由于吸收了血管舒緩激肽而起到止痛作用。
[0012]減少疤痕形成的作用:瘢痕形成的機制目前尚未完全清楚，一般認為細胞外基質(extracellular matrix, ECM)過度沉積和降解減少是增生性瘢痕形成的主要原因，其中
1、111型膠原是ECM的主要成分[11-12]
由于傷口處I型和III型骨膠原的不平衡而易形成大面積的疤痕，而在對狗和老鼠進行實驗后發現[13]，將殼聚糖作用于傷口后，不會產生大的疤痕。甲殼素和殼聚糖在傷口處可以抑制I型骨膠原的產生從而減少疤痕[14]。它們還可以在傷口處通過促進肉芽組織及上皮的生成，減少傷口的收縮，從而起到減小疤痕的作用[15]。
[0013]促進皮膚修復的作用:在炎癥早期，殼聚糖可加速炎癥細胞浸潤到傷口部位
[16],起促進傷口清潔的作用。Ueno等[17]通過對正常小獵犬的腹部進行開放性皮膚傷口實驗發現，與對照組相比，殼聚糖組在組織學上有更明顯的多形核細胞PMN浸潤，且融合增加。殼聚糖能促進和激活補體C5a —一種強的PMN趨化劑的產生和補充，以加速體內實驗性傷口的愈合。殼聚糖還能誘導局部巨噬細胞增生，并使其活性增強。在愈合階段，殼聚糖可刺激移行的巨噬細胞分泌與組織修復有關的調節因子如白介I (IL-1)，IL -1有誘導纖維母細胞增生、提高細胞外基質的纖維母細胞產生的作用。Mori等[18]發現，在體外用殼聚糖直接刺激可使纖維母細胞產生IL- 8，從而推導殼聚糖對C5a和IL-8的活化效應可能是誘導這些趨化因子在體內的產生。殼聚糖既能促進傷口愈合，又能減少疤痕產生的機理是新生肉芽組織的膠原纖維主要為III型[17]。
[0014]目前殼聚糖功能敷料的開發應用:近年來，殼聚糖應用于創面的研究較為活躍，已申請的專利約有200多項，涉及殼聚糖原料制成的無紡布、海綿、膜、水凝膠和液體產品等。然而，影響力較大的產品發展卻相對滯后，國外產品如美國“海姆康”公司以殼聚糖為原料制成的奸皮繃帶在海灣戰爭中得到應用，日本上市的產品有Beschitin W、Beschitin F、Chitipack C、Chitipack S、Chitipack P等。國內作為干性創面材料的產品有殼聚糖止血粉、殼聚糖纖維無紡布敷料、海綿等,作為濕性敷料的有含水膜、水凝膠等。殼聚糖作為濕性敷料在制備方面常常面臨幾個難題，如溶解性、保濕性、抗菌性、舒適性等，有些專利雖然展現了一些研究成果，但作為規模化生產工藝顯然有待研究。在殼聚糖材料選擇方面，溶解性太好則不利成形，溶解性太差則不利含水，生產時溶解，成形后溶脹較為適用，分子量太大，則無抗菌性能，分子量太小則顏色太深，外觀、保濕較差，抗菌譜不理想，同時衍生基團對抗菌性亦有影響，以羧甲基較好，羥乙、羥丙基較差，等等諸多因素使得殼聚糖的性能控制較為復雜。在含水膜的制備方面有專利(CN10128484)用鋼模法，烘干6h制得，這樣的方法顯然不利于大量高效生產，本發明選用一類特定殼聚糖，采用無紡布復合涂層法，制得含水殼聚糖涂層，具有良好的抗菌、止血、抑制疤痕、促進愈合等功效，且能使用通用設備大量生產，具有較大的使用價值。
【發明內容】
[0015]本發明的目的是針對現有技術中的問題提供一種殼聚糖敷料及其生產工藝。
[0016]為實現以上目的，本發明的技術方案為:
一種殼聚糖敷料，包括依次貼合的防粘紙、復合殼聚糖敷芯層和膠布層，所述復合殼聚糖敷芯層包括形狀及面積相同的殼聚糖涂層和吸水棉層，殼聚糖涂層上設有若干小孔。
[0017]所述吸水棉為70_250g/m2的棉。
[0018]所述膠布層為涂覆壓敏膠的無紡布或涂覆壓敏膠的膜。
[0019]所述防粘紙為涂硅離型紙或格拉辛離型紙的任一種。
[0020]所述殼聚糖涂層中的殼聚糖為N，O-羧甲基殼聚糖，分子量10000~100000，脫乙酰度80%~97%，取代度0.7-0.9，不溶區pH為4-7.5，溶脹區pH為7.5-9 ?
[0021]一種殼聚糖敷料生產工藝，包括:1)制備殼聚糖涂層，其生產工藝包括有以下步驟:a)將羧甲基殼聚糖、甘油、水經混合制成含水涂料，所述涂料的羧甲基殼聚糖的重量比為3.5% — 4.5%，甘油的重量比為10% —15%，其余為水；b)將步驟a)所得的殼聚糖涂料置于防粘紙上；c)拖動防粘紙，使殼聚糖涂料通過一刀口間隙；d)調節刀口間隙以保證涂層厚度在一確定的范圍；