神經變性和神經炎癥的治療的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2010年4月29日、中國專利申請號為201080021505. 6(國際 申請號為PCT/US2010/001282)、發明名稱為"神經變性和神經炎癥的治療"的發明專利申請 的分案申請。 相關申請案交叉參考
[0002] 本申請案要求2009年4月29日提交的美國臨時專利申請案第61/173, 797號和 2009年5月4日提交的美國臨時專利申請案第61/175, 270號的優先權。據此這兩個申請 案的全部公開內容以引用的方式并入本文中。
技術領域
[0003] 本發明提供治療患有以神經變性和神經炎癥中的至少一者為特征的病狀的受試 者的方法，所述方法通過對受試者施用治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接 受的鹽。本發明還提供減輕患有以星形膠質化增強為特征的病狀的受試者的星形膠質化的 方法，所述方法包括對受試者施用治療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的 鹽。本發明還提供向有需要的受試者提供神經保護的方法，所述方法包括對受試者施用治 療有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還提供鑒別化合物為治療 以神經變性和神經炎癥中的至少一者為特征的病狀的候選藥劑的篩選方法。
【背景技術】
[0004] 星形膠質細胞是腦的主要細胞組分。這些膠質細胞占總腦質量的約90%，且在成 人腦中數量上超過神經元5至10倍。在20世紀80年代初，表征了兩種類型的星形膠質細 胞：纖維性和原生質性。纖維性星形膠質細胞（1型）具有星樣形狀，通常可見于白質中，且 具有在有髓鞘纖維、血液毛細管之間延伸的長突，并在血腦屏障（BBB)周圍形成血管腳板 (end-feet)結構。相比而言，原生質性星形膠質細胞（2型）是有分枝的，具有包封神經元 突并存在于灰質中的短突。
[0005] 已推斷膠質細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞的活化為促成神經變性和神經炎癥 疾病（包含多發性硬化（MS))的病理學的機理。在疾病早期，星形膠質細胞可分泌募集炎 癥細胞的細胞因子和趨化因子。隨著疾病進展，星形膠質化被認為可促成膠質瘢痕、軸突損 壞和脫髓鞘。小膠質細胞已顯示在EAE發病機理的發展和進展中具有關鍵作用。由小膠質 細胞產生的促發炎細胞因子加重疾病，且趨化因子將白細胞募集到炎癥部位。富馬酸二甲 酯（DMF)是目前處于復發緩解型MS(RRMS)臨床試驗III期的實驗性治療性BG00012的活 性組分。在RRMSlib期研宄中，BG00012顯著減少釓增強型腦病變。在臨床前研宄中，DMF 已顯示抑制鼠類CNS炎癥和大鼠EAE。現已發現DMF可抑制與EAE相關的星形膠質化和小 膠質細胞活化。
[0006] 小膠質細胞和星形膠質細胞在神經炎癥發病機理中的作用的某些非限制性方面 顯示于圖2中。證明星形膠質化在神經變性和神經炎癥中的作用的證據是來自多發性硬化 (MS)研宄，多發性硬化是以神經變性和神經炎癥為特征的疾病的一個實例。在這一模型中， 星形膠質細胞和小膠質細胞的活化在嚙齒動物MS模型中在疾病癥狀發作和軸突損傷之前 發生。另外，選擇性切除小膠質細胞降低EAE疾病嚴重度和炎癥。MS患者的臨床證據更提 供證明星形膠質細胞的作用的證據，這是因為星形膠質化在疾病爆發期間增加。另外，已報 導活化的星形膠質細胞為繼發性進行性MS中的突出細胞類型，且推斷小膠質細胞的重新 活化為MS疾病爆發的驅動因素。
[0007] 多發性硬化（MS)是具有針對中樞神經系統（CNS)抗原的自身免疫活性的自身 免疫疾病。所述疾病的特征在于CNS的一部分出現炎癥，導致神經元軸突周圍的髓鞘損 失（脫髓鞘）、軸突損失和神經元、少突膠質細胞和膠質細胞的最終死亡。關于MS和當前 療法的綜述，參見例如McAlpine'sMultipleSclerosis,AlastairCompston等人，第四 版，ChurchillLivingstoneElsevier, 2006。
[0008] 據估計全球有2, 500, 000人患有MS。它是年輕成人中最常見的CNS疾病之一。MS是慢性進行性致殘疾病，通常在青春期之后的某一時間侵襲它的受害者，診斷一般在20歲 與40歲之間作出，但發作可以更早發生。所述疾病不直接遺傳，但遺傳易感性在它的發展 中起一定作用。MS是一種伴有異質臨床病理學和免疫學表型的復雜疾病。
[0009] MS有四個主要臨床類型：1)復發緩解型MS(RR-MS)，以由完全康復或康復后的后 遺癥和殘留缺陷清楚界定的復發為特征；疾病復發之間的時期以缺乏疾病進展為特征；2) 繼發性進行性MS(SP-MS)，以起初為復發緩解型過程，接著為有或無偶然復發的進展、較小 的癥狀緩解和平線區為特征；3)原發性進行性MS(PP-MS)，以從偶然平線區的發作開始且 允許暫時性較小改善的疾病進展為特征；和4)進行性復發型MS(PR-MS)，以進行性疾病發 作，具有明確的急性復發，有或無完全康復為特征；復發之間的時期以持續進展為特征。
[0010] 臨床上，所述疾病最通常呈現為復發緩解型疾病，且在較小程度上呈現為神經病 學殘疾的穩定進展。復發緩解型MS(RR-MS)呈病灶或多病灶神經病學功能障礙反復發作的 形式。發作看起來可經若干年隨機地發生、緩解和復發。緩解通常不完全，且一次發作接著 另一次，永久性神經缺陷遞增，隨之逐步向下進展。對于大多數患者，RR-MS的常見過程的 特征在于與疾病進展的最終發作相關的重復復發。疾病的后續過程是不可預知的，但大多 數患復發緩解型疾病的患者最終將發展繼發性進行性疾病。在復發緩解期，復發與臨床不 活動期交替發生，且視急性發作之間的神經缺陷的存在而定，可能或可能不留有后遺癥。復 發緩解期期間，復發之間的時期在臨床上是穩定的。另一方面，患進行性MS的患者展示如 以上所定義的缺陷的穩定性增加，且從發作開始或在急性發作期之后，但這一名稱不排除 新復發的進一步出現。
[0011] MS病理學部分由在白質中形成病灶炎癥脫髓鞘病變反映出，所述病變是患急性及 復發性疾病的患者的特點。在患進行性疾病的患者中，腦更全面地受正常出現的白質中的 擴散性但分布廣泛的（主要是軸突）損傷的影響，且大面積的脫髓鞘還位于灰質中，特別是 皮質中。
[0012] 大多數用于MS的當前療法旨在減輕炎癥和抑制或調節免疫系統。到2006為止， 用于MS的可用治療減輕炎癥并減少新的急性發作的數目，但不是所有治療都對疾病進展 有效。大量臨床試驗已顯示慢性MS中炎癥的抑制通過持續的疾病進展極少顯著地限制殘 疾的累積，提示神經元損傷和炎癥是獨立的病理過程。因此，在MS晚期，神經變性似乎在即 使在不存在明顯的炎癥的情況下也進展。因此，減緩脫髓鞘，或作為補救機理的加速CNS新 生髓