用阿米卡星脂質體制劑治療肺病的方法
【專利說明】用阿米卡星脂質體制劑治療肺病的方法
[0001] 本申請是基于申請日為2009年10月13日，優先權日為2008年10月13日，申請 號為200980140740. 2 (PCT/US2009/060468)，發明名稱為"用阿米卡星脂質體制劑治療肺病 的方法"的專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請
[0003] 本申請要求2008年10月13日提交的美國申請號12/250, 412的優先權權益，所 述文獻的內容在此全部引用作為參考。
[0004] 發明背景
[0005] 囊性纖維化（CF)，又稱作黏稠物阻塞癥，是外分泌腺的常染色體隱性遺傳病。它影 響肺、汗腺和消化系統，引起慢性呼吸的和消化的問題。它由囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白 CFTR)中的突變引起。它是高加索人種中最常見的致命的常染色體隱性疾病。
[0006] CF的最初表現有時是在16%發生CF的嬰兒中出現的胎糞性腸梗阻。CF的其他癥 狀在幼童期間表現。肺和胰均異常地產生黏稠黏液。這種黏液開始堆積并且開始阻塞胰和 肺的開口。肺部問題始于濃稠黏性黏液的持續存在并且是CF的最嚴重并發癥之一。肺內 的黏液可以變成細菌的生長培養基，導致慢性呼吸道感染和肺組織的最終永久性損傷。在 CF末期期間，患者體驗增加的胸充血、對活動不耐受、增加的羅音和增加的咳嗽，所述的咳 嗽因來自肺動脈的細支氣管出血而經常含有混雜血液的痰（咯血）。在患有CF的人中常見 慢性和聲音不固定（loosesounding)的咳嗽。這些濃稠分泌物也阻塞胰，從而阻止消化酶 抵達腸道來幫助分解并吸收食物。頻繁和惡臭的糞便連同糞便中可見的脂肪油經常是CF 的早期體征。如果在生活早期不使用適當治療輔助消化，這可能危害生長和總體營養。隨 著肺功能惡化，CF患者可以發生肺動脈高壓癥、慢性支氣管炎和細支氣管慢性擴張（支氣 管擴張）。肺膿腫極常見。通常因重度感染、肺炎或心衰而發生死亡。
[0007] 囊性纖維化是排他地可遺傳的，因為對獲得本病的兒童而言，雙親必須均攜帶 隱性基因。在遺傳水平上，囊性纖維化最經常地因DNA中符合讀框的缺失（in-frame deletion) 3個堿基對引起。囊性纖維化因稱作囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白（CFTR)的蛋 白質的異常形式的產生而導致。CFTR在跨上皮細胞運輸氯離子方面發揮作用，其中所述的 上皮細胞存在于肺和腸道中。在CF患者中，CFTR沒有恰當地發揮作用，導致離子積聚于上 皮細胞內部。由于水因滲透作用而跟隨離子，這導致肺泡表面上缺水和黏稠黏液。最常見 的CFTR蛋白異常是名為AF508的突變，其特征在于染色體位置7q31. 1-31. 2處編碼氨基 酸苯丙氨酸的DNA堿基對序列的3bp缺失。
[0008] 除肺部感染之外，大部分患有CF的人也存在消化問題，特別是脂肪消化問題。消 化問題導致吸收不良和體重增加與維持困難，這轉而影響總體健康。這種情況歸因于阻礙 消化酶從胰臟釋放的異常黏稠的黏液。用補充性酶治療胰功能不全。通常需要脂溶性維生 素A、D、E和K的水可溶混形式，因為降低的脂肪吸收可以導致這些維生素缺乏。
[0009] CF患者還因胰腺阻塞而具有升高的糖尿病發病率。這種慢性阻塞引起胰島隨時間 降解并減少胰島素產生，從而引起高血糖癥。還存在CF患者對產生的胰島素變得更耐受的 證據，這種可能因感染或用糖皮質激素治療觸發。CF患者中的糖尿病通常稱作CFRD，即囊 性纖維化相關的糖尿病。一般的糖尿病膳食是不切實際的并且因而代之以調節胰島素劑量 以符合一般的高熱量/高脂肪CF膳食。
[0010] 許多CF患者某種程度地體驗到他們的手指尖變寬，稱作"杵狀變"。這種病疾累及 手指和腳趾并且導致指尖變圓和膨大。也可以在患有coro或嚴重心臟病的人中見到這種 病狀。由于患有cf的人易于出現養分吸收不良，故骨質疏松癥可以因低骨密度而在成年早 期出現。對患有CF的人，重要的是進行定期雙能X線吸收測定（DEXA)掃描以測量骨密度 并根據需要開始治療。當早期確診時，治療可以幫助防止更嚴重的并發癥。
[0011] 一些CF患者患有作為長期使用用來對付肺感染的霉素/米星類藥物如妥布霉素 之副作用的聽力喪失。雖然這種副作用是熟知和理解的，但是這些特定抗生素具有治療CF 患者方面的高價值，并且往往必須將考慮聽力喪失視為旨在保護生命和健康的必要平衡交 換。CF主要在中歐和西歐起源的個體中發生。在美國，死亡時的中位數年齡已經從1969年 的8. 4歲升高至1998年的14. 3歲。平均死亡年齡已經從1969年的14歲升高至2003年 的32. 4歲（囊性纖維化基金會（CysticFibrosisFoundation))。平均壽命顯著增加的主 要貢獻因素是對CF受試者中慢性呼吸道感染的改良抗生素治療（Goss和Rosenfeld2004) 以及改善的營養和更早診斷。
[0012] CF受試者呼吸道健康上的主要因素是遭受銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)慢性感染。銅綠假單胞菌的感染率隨年齡升高并且截止年齡18歲，美國80% 的CF患者感染。治療這種感染的困難在于多因素性，包括抗生素滲入感染部位（包括黏 液栓）不良、抗生素由CF痰失活、細菌在生物膜中生長、表型變化（包括轉變成黏液型的 銅綠假單胞菌）和出現多藥耐藥性（Chmiel和Davis2003 ;Gibson,Burns等人2003)。 因為這種病原體的感染與不良臨床結果相關，故肺部療法的基石是優化對銅綠假單胞菌 的治療G)〇ring,Conway等人 2000;Chmiel和Davis2003 ;Gibson,Burns等人 2003 ; Gibson,Emerson等人 2003)。
[0013] 防治患有CF的人中銅綠假單胞菌慢性感染的現有方法之一包括使用吸入型妥布 霉素（TOBI?)的抑制性療法。一日兩次施用300mg吸入型妥布霉素28日后接28日 停藥的循環已經顯示降低銅綠假單胞菌菌落計數，提高預測的FEL%，減少住院治療并減 少抗生素使用（Ramsey,Pepe等人1999)。然而，患者必須一日兩次給藥，每次給藥是大約 15-20分鐘吸入時間。
[0014] 每日胸部理療和氣溶膠劑吸入治療是用于CF患者的非常常見的處方。一般的物 理治療涉及人工胸部叩擊（打擊）、正壓力技術和/裝置或可能使用裝置如ThAIRapyVest 或胸內沖擊通風器（IPV)以實現相同效果：疏松濃稠黏液。通常地給予的氣溶膠化藥物包 括沙丁胺醇（albuterol)、異丙托溴銨（ipratropiumbromide)和百慕時（Pulmozyme)以疏 松分泌物并減少炎癥。發現沖浪的CF患者更健康；因此，一些醫院對不患哮喘的那些CF患 者使用霧化的6% -10%鹽水溶液以疏松分泌物。有時給予吸入型氨基糖苷類抗生素以對 抗感染。正在使用有助清除黏液的眾多藥學物質。然而，仍未證明增溶黏液糖蛋白的N-乙 酰半胱氨酸是顯著有效的。重組人DNA酶（DNAse)通過降解CF患者的痰中濃的DNA量而 降低痰粘度。DNA酶療法在短期使用期間對增加氣流是有益的并且也延長肺部疾病轉劇發 作之間的間隔。
[0015] 取決于病例的嚴重性，CF患者一般或多或少定期、經常每隔6個月住院治療。患 者經常通過外周穿刺中心靜脈插管（PICCline)、中心靜脈導管（CentralLine)或植入式 人工血管（Port-a-Cath)獲得靜脈內抗生素。
[0016] 囊性纖維化也可以導致支氣管擴張。支氣管擴張是黏液阻塞引起的呼吸道異常 伸展和擴大。當身體不能除去黏液時，黏液變得黏稠并聚積于通氣道中。阻塞和伴隨的 感染引起炎癥，導致通道的變弱和變寬。變弱的通道可以結疤和變形，從而允許聚積更多 黏液和細菌，造成感染和氣道阻塞的循環。支氣管擴張是造成部分支氣管樹局部不可逆性 擴張的疾病。有關的支氣管擴張、發炎并輕易地萎陷，從而導致氣流阻塞和分泌物清除受 損。支氣管擴張與類型廣泛的疾病相關，但是它通常因壞死性細菌感染（如由葡萄球菌屬 (Staphylococcus)或克雷伯氏菌屬（Klebsiella)物種或百日咳博德特氏菌（Bordatella pertussis)引起的感染）引起。
[0017] 支氣管擴張是一種慢性阻塞性肺病（C0PD)并且它可以并發肺氣腫和支氣管炎。 本病通常地誤診為哮喘或肺炎。支氣管擴張可以在任何年齡發生，最常見地在童年開始，但 是癥狀可以直至很晚時期才明顯。支氣管擴張可以作為出生缺陷如原發性纖毛運動障礙或 囊性纖維化的一部分癥狀出現。美國全部支氣管擴張病例中約50%病例是因囊性纖維化產 生的。它也可以在出生后因損傷或其他疾病如結核病、肺炎和流感而發展產生。
[0018] 支氣管壁擴張導致氣流阻塞和分泌物清除受損，原因是擴張的區域破壞支氣管的 正常氣壓，造成痰匯集在擴張的區域內部而不被向上推動。匯集的痰提供有助感染性病原 體生長的環境，并且肺的這些區域因而極容易遭受感染。肺遭遇的感染越多，肺組織和肺泡 受損越多。當這種情況發生時，支氣管變得更無彈性并擴張，這產生該疾病的永久的破壞性 循環。
[0019] 根據嚴重性水平的不同，存在3種類型的支氣管擴張。紡錘狀（圓柱狀）支氣管擴 張（最常見類型）指不能遠端地逐步變細的輕微發炎的支氣管。在腫大性支氣管擴張中， 因為擴張區域與收縮區域混雜，故支氣管壁呈串珠狀。囊形（囊狀）支氣管擴張的特征在 于支氣管向四周重度、不可逆性氣脹，伴有或沒有氣液平面（air-fluidlevels)。慢性排痰 性咳嗽（productivecough)是突出的，出現于多達90%的支氣管擴張患者中。以日為基礎 而言，在76%的患者中產生痰。
[0020] 除CF之外，支氣管擴張的其他遺傳原因或貢獻因素還包括Kartagener綜合征、 Young氏綜合征、a1-抗胰蛋白酶缺乏和原發性免疫缺陷。后天性支氣管擴張更頻繁地出 現，最大病因之一是結核病。本病在兒童中一個尤其常見的原因是源自人免疫缺陷病毒的 后天性免疫缺陷綜合征。支氣管擴張的其他原因包括呼吸道感染、阻塞、吸入和吸進氨和其 他有毒氣體、肺吸氣、酒精中毒、使用海洛因和變態反應。抽煙也可能導致支氣管擴張。
[0021] 支氣管擴張的診斷基于回顧臨床史和高分辨率CT掃描結果中的特征性模式。此 類模式包括"樹芽（tree-in-bud)"畸形和帶可確定邊界的囊。如果臨床史清晰地證實頻繁 的呼吸道感染以及通過血液檢查和痰培養樣品證實基礎性問題，則也可以在無CT掃描證 實的情況下確診支氣管擴張。
[0022] 癥狀包括咳嗽（平躺時加重）、氣短、異常胸音、虛弱、體重減輕和疲勞。在感染時， 黏液可以變色、惡臭并且可以含有血液。癥狀嚴重性在患者間大幅變動，并且患者偶爾是無 癥狀的。
[0023] 支氣管擴張的治療旨在控制感染和支氣管分泌物、減輕氣道阻塞并防止并發癥。 這包括延長使用抗生素以防止有害感染以及用體位引流法和胸部理療消除聚積的流體。外 科手術也可以用來治療局部支氣管擴張，去除可能引起本疾病進展的障礙物。
[0024] -貫堅持的吸入型類固醇療法可以減少痰產生并且在一段時間減少氣道收 縮會防止支氣管擴張的進展。一種常用療法是也用于哮喘治療中的丙酸倍氯米松 (beclometasone dipropionate)。吸入劑如沙丁胺醇（Albuterol，Sa