含甲醛的有機溶劑外腔灌沖藥及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及灌沖藥領域，尤其涉及一種含甲醛的有機溶劑外腔灌沖藥及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 甲醛是蛋白質的衍生物，在人體各個系統組織中廣泛存在，特別是在中樞神經系 統、循環系統、消化及泌尿系統等（KatoS，borkePJKochTHetal2001)，甲醒還是機體 內正常的代謝產物，具有一定的生物學功能。由于具有強化學活性，該物質在人體中能與 一些重要生物分子，如蛋白質、DNA、RNA及神經遞質等發生化學反應而呈現生理作用。存在 于血液中的甲醛含量很難因外源性暴露而改變，因為甲醛在接觸位點就被迅速吸收，快速 代謝，使其在血液中濃度處于一個平衡狀態。我國化學家王維新通過實驗證明進入動物體 內的甲醛代謝非常迅速，可立即氧化為甲酸，并迅速氧化為C02，從肺部呼出，甲酸從尿中排 出，因此，人和動物吸入甲醛后,血液中甲醛濃度未見升高。
[0003] 基于上述優點，甲醛溶液已經在外腔灌沖等醫學方面廣泛應用，并在臨床上用于 人體多種非密閉性腔道的灌注或沖洗以治療感染性及出血性疾病。如：蘇州醫學院附屬 第二醫院泌尿外科醫生顏純海，利用甲醛溶液膀胱內灌注治療放射性膀胱炎引起的大出血 (顏純海，1%?4%甲醛溶液膀胱內灌注治療放射性膀胱炎引起的大出血，《臨床泌尿外科 雜志》，2000年第12期第15卷）；李炎冬、徐加鶴局部采用4%福爾馬林治療放射性直腸 炎出血（李炎冬，福爾馬林治療放射性直腸炎出血，《結直腸肛門外科》，2006年第12卷第 3期）；中山大學附屬第六醫院結直腸外科醫生王磊與馬騰輝研究了局部敷貼創面治療放 射性胃腸炎以及灌腸治療出血性放射性直腸炎（王磊、馬騰輝及郭學峰福爾馬林液與復方 灌腸劑治療出血性放射性直腸炎的隨機對照研究，《臨床醫學工程》2012年19卷09期）。
[0004] 但上述方法均采用單一甲醛溶液治療，見效慢，療時長，易感染，因此，亟需一種治 愈率高、無毒、無副作用、迅速止血且對組織刺激性小的灌沖藥物。
【發明內容】
[0005] 本發明為解決上述問題，提供了一種含甲醛的有機溶劑外腔灌沖藥及其制備方 法。
[0006] 本發明是這樣實現的：將多聚甲醛和有機溶劑同時投放于密閉容器中，在100? 120°C下真空加熱8?15h，待多聚甲醛全部溶解，即得灌沖藥。
[0007] 所述的有機溶劑為聚乙二醇、丙二醇、丙三醇及乙三醇中的一種。
[0008] 或者，所述的有機溶劑為二甲基乙砜與聚乙二醇的混合物。
[0009] 作為優選，所述的聚乙二醇為PEG600。
[0010] 作為優選，所述的多聚甲醛聚合度為15?20。
[0011] 作為優選，所述的多聚甲醛濃度為1?10%。
[0012] 作為優選，所述的多聚甲醛濃度為1?4%。
[0013] 本發明還要求保護由上述方法制備而得的含甲醛的有機溶劑外腔灌沖藥。
[0014] 本發明藥理學機理是：甲醛活性在有機溶液中被約束，藥物接觸到人體外腔道組 織后，混溶于組織表面存在水分或滲出的水分時才逐漸表現出活性，由此甲醛對其所接觸 到的組織刺激性顯著減弱。
[0015] 為證實上述結論，申請人還做了如下對比試驗：
[0016] 實驗組1:
[0017] 使用含甲醛10%的聚乙二醇200溶液為20只30日齡小白鼠直接灌服，無一只發 生嘔吐等不正常現象，其口腔、食道及胃黏膜無肉眼可見的充血等遭較明顯刺激的現象出 現。
[0018] 實驗組2:
[0019] 使用含甲醛4%聚乙二醇600溶液每隔12h灌注20只30日齡小白鼠尿道一次并 在其內保留30min，待藥液排出后觀察尿道黏膜，24只稍見充血，2h后消失。所有小白鼠的 食欲、一定時間內排尿頻率等均基本如常。
[0020] 對照組1 :
[0021] 使用甲醛10%溶液為20只30日齡小白鼠直接灌服，26只發生嘔吐等不正常現 象，其口腔、食道及胃黏膜出現肉眼可見的充血等遭較明顯刺激的現象。對照組2 :
[0022] 使用甲醛4%溶液每隔12h灌注20只30日齡小白鼠尿道一次并在其內保留 30min，待藥液排出后觀察尿道黏膜，30只全部肉眼可見充血，2h內不消失。21只小白鼠的 食欲減弱、24只小白鼠在一定時間內排尿頻率不正常。
[0023] 本發明選擇低濃度甲醛原因是：1、經灌注及沖洗進入動物體或人體外腔道，首先 與接觸到的上皮組織表面的大量物質迅速反應而被轉化，進入黏膜細胞的甲醛溶液僅為微 量，經過細胞膜和在細胞內進一步轉化入血液中，與血蛋白等迅速反應并被氧化成甲酸，進 一步分解為二氧化碳與水。2、甲醛在體內吸收量極少，并在血液中以極短的（1.5min)半衰 期被代謝，使人體血液以及上皮組織所含甲醛處于一個穩定的生理狀態，甲醛經血液分布 至全身各組織，因此選擇甲醛制備灌沖藥無毒理學意義。
[0024] 根據現有理論，甲醛可溶解于很多有機溶劑中，所以選擇醇類及多元醇和二甲基 乙砜等作為溶解劑，當甲醛和有機溶劑共同存在時，甲醛活性被有機溶液約束，藥物接觸到 人體外腔道組織后，混溶于其表面存在的水分或者滲出的水分進而逐漸表現出活性，由此， 可以顯著減弱甲醛對其所接觸到的組織刺激性。
[0025] 當甲醛進入水環境后活性逐漸顯現，對腔道表面病原微生物起到抑制作用，并使 上皮組織細胞的酶、蛋白質等失去活性以及脂質被溶解等，導致病原微生物等不能繼續作 用于上皮及其下層組織，達到防止感染的目的。
[0026] 優選的有機溶劑如較高分子量的聚乙二醇，其黏稠度要比水高得多，可附著于出 血處，對其形成一定的封堵作用，血液中的蛋白質物質被甲醛變性而形成沉積，較單一甲醛 溶液能起到更確實、更迅速的止血作用。
[0027] 在產業化生產過程中，可以按照本發明所述方法制備成含甲醛有機溶劑外腔灌沖 藥并打包銷售，使用時，可先在1〇〇?120°C下真空加熱后直接使用。
[0028] 本發明具有如下有益效果：
[0029] 1.無毒性作用：本發明制得藥物用于沖洗及灌注人體外腔，只接觸少量的甲醛， 不會對用藥人形成致癌、致畸及致突變等慢性毒性作用。
[0030] 2.減弱甲醛副作用：由于甲醛活性在其混溶于組織表面存在水分或滲出的水分 時才逐漸表現出活性，因此甲醛對其所接觸到的組織刺激性顯著減弱。
[0031] 3.防止感染：甲醛藥物逐漸混溶于腔道表面存在及分泌的水分后，對腔道表面病 原微生物起到抑制作用，并同時使上皮組織細胞的酶、蛋白質等失去活性和脂質被溶解等 有效防止感染。
[0032] 4.止血：甲醛溶液中所含水分對正在滲出或流出的血液具有一定的稀釋作用，而 且有機溶液的加入對出血處形成一定的封堵，血液中的蛋白質物質被甲醛變性而形成沉 積，較單一的甲醛溶液起到更確實、更迅速的止血作用。
[0033] 5.有效防止氧化：制備該緩沖藥的過程中是真空進行，有效避免甲醛和有機溶劑 的氧化，影響藥效。
【具體實施方式】
[0034] 在以下的實施例中將進一步舉例說明本發明。這些實施例僅用于說明本發明，但