一種治療更年期綜合征的中藥制劑及其制備方法與流程

本發明一種治療更年期綜合征的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥制備工藝領域。

背景技術：

1、更年期綜合征是女性從生殖期向非生殖期過渡期間，由于卵巢功能衰退導致內分泌失調而發生的一組癥候群。臨床上常見的更年期婦女均以高促性腺激素與低雌激素為特征，其病狀因個體差異有多種多樣，諸如會出現胸悶、煩躁、易怒、心悸、多汗、失眠、關節痛、便秘、外陰冷感及干燥、月經不調等癥狀。更年期從女性絕經前持續至絕經后，總時間長達十年之久，更年期癥狀有可能反復發作。特別對于我國逐漸邁向老年化社會，上述更年期女性人數將逐年增加的趨勢，加之現代女性對個人身心健康愈發重視。故此，開發一種治療更年期綜合征的藥物有著至關重要的意義。

2、目前市場上治療更年期綜合征的中成藥雖多，但大多數以復方制劑為主，其劑型多為：片劑、硬膠囊劑、丸劑等。涉及具體產品有：更年靈膠囊、更年安片、坤寶丸等。本發明的中藥制劑的處方來源于魏霞蓁副研究員，依據《晶珠本草》中記載沙棘有益血功效的依據，而推測沙棘果油單方可能具有調理氣血，提高雌激素作用，可用于婦女更年期綜合征的治療。本發明天癸更年軟膠囊是以單一藥味沙棘果油制成的軟膠囊。

3、通過文獻檢索發現：有相關沙棘果油軟膠囊的文章，胡旭東，沙棘果油脫膠工序優化及軟膠囊產品工業化生產設計，新疆農業大學，2020-6-1發表，該論文中膠囊殼僅采用純化水、甘油和明膠。沙棘果油對光不穩定，且含大量脂肪酸類物質，很容易氧化變質，該文獻中涉及的軟膠囊制法中未涉及遮光劑及防腐劑，另外水分增加會加速明膠的氧化，使囊壁老化加快，導致崩解時間延長，使用增塑劑能夠降低氧對膠殼的穿透力，從而防止囊壁過快老化，改善膠囊崩解。

4、本發明更年期綜合征的中藥制劑為天癸更年軟膠囊，該藥主要成份為：沙棘果油。其功能主治：滋補肝腎，活血化瘀。用于更年期綜合征屬肝腎陰虛兼血瘀證型，可改善烘熱汗出、煩躁易怒、失眠、健忘、頭暈耳鳴、腰膝酸痛、胸悶、脅痛、大便干燥、皮膚瘙癢等癥狀。

5、本技術人對該沙棘果油的系列產品的技術開發文獻進行梳理可知，cn1106691a公開沙棘果油在制備調節婦女內分泌功能(婦女更年期綜合癥、卵巢早衰、經前綜合癥和甲狀腺亢進)的藥物中的應用。cn1119114a公開沙棘黃酮口服液，其技術采取超臨界co2萃取沙棘黃酮液，其組方為：沙棘果8000克，紅花150克，甘草150克，配制成沙棘黃酮口服液，可有效保留較多的活性物質，用于防治心血管疾病，降低膽固醇、降血脂，縮小心肌梗塞疾病有顯著作用。cn101705145a記載一種分離提取沙棘果油新方法，采用生物工程酶技術和微孔過濾技術相結合，分離提取沙棘果油，將沙棘果中的果膠、蛋白、纖維素、半纖維素、脂肪等物質分解，使沙棘果原有營養成分分散果漿中，提高沙棘果汁質量。cn101810339a公開一種復合型抗氧化食用軟膠囊配方及其制備方法，該軟膠囊囊化液組分是沙棘籽/果油，番茄紅素、茶多酚混合制成。軟膠囊囊化液的配方為：沙棘油70％-90％、番茄紅素3％-20％、茶多酚0.1％-3％、蜂蠟4％-7％，蜂蠟為混懸劑。本發明具有較強抗氧化、防衰老、提高免疫力、降血脂等功效。cn106404944a公開一種沙棘果油的質量檢測方法，該方法采用氣相色譜法測定沙棘果油中棕櫚酸、棕櫚油酸含量，該方法能準確檢測沙棘果油中兩種成分含量，保障其原料質量。

6、沙棘作為藥食同源的植物，其果油中含有黃酮、胡蘿卜素、維生素、不飽和脂肪酸等多種營養保健成分。目前，市面上的以沙棘果油和沙棘果油軟膠囊，而將沙棘果油制成軟膠囊，具有廣闊的發展前景。本技術人在天癸更年軟膠囊的工藝改進研究以及臨床應用過程中發現，該產品中沙棘果油有效物質富集程度不高，以及還存在沙棘果油對光不穩定，且含大量的脂肪酸類物質，很容易氧化變質，另外囊殼水分增加會加速明膠的氧化，使囊壁老化加快，導致崩解時間延長的諸多問題，因此，開發一種有效成分含量更高，制劑穩定性更好的中藥制劑顯得頗為必要。

技術實現思路

1、本發明目的在于，提供一種治療更年期綜合征的中藥制劑及其制備方法。該中藥制劑具有有效物質成分含量富集性高的優點。本發明的又一目的：在于提供一種穩定性良好的中藥制劑軟膠囊囊材的制備方法。本發明在軟膠囊囊材的制法中添加適量的遮光劑紅氧化鐵、防腐劑羥苯乙酯以及增塑劑山梨醇，有利于防止光敏性藥物遇光分解；有利于保障本發明中藥制劑的穩定性和臨床療效的發揮。由此可知，本發明中藥制劑軟膠囊組方配比，科學合理、制備工藝簡便可行，具有廣闊的市場應用前景。

2、本發明專利申請的技術方案為：

3、一種治療更年期綜合征的中藥制劑，所述中藥制劑的有效物質為沙棘果油，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比劑量為：棕櫚酸80～150份、棕櫚油酸110～120份、油酸90～110份、維生素e?0.9～1.3份、總脂肪酸0.2～0.5份。

4、優選的，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比劑量為：棕櫚酸80～150份、棕櫚油酸110～120份、油酸90～110份、維生素e?0.9～1.3份、總脂肪酸0.2～0.5份、亞油酸90～110份、α-亞麻酸100～120份、沙棘總黃酮12～18份、氨基酸總量16～25份、α-生育酚3～8份、阿魏酸3～6份。

5、優選的，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比劑量為：棕櫚酸125份、棕櫚油酸115份、油酸106份、維生素e1.2份、總脂肪酸0.35份。

6、優選的，所述沙棘果油包括如下有效成分的配比劑量為：棕櫚酸125份、棕櫚油酸115份、油酸106份、維生素e1.2份、總脂肪酸0.35份、亞油酸100份、α-亞麻酸110份、沙棘總黃酮16份、氨基酸總量22份、α-生育酚6份、阿魏酸5份。

7、優選的，所述沙棘果油的提取制備工藝方法為：

8、取沙棘果，挑揀、清洗，依次濕法破碎打漿，加入果膠酶、纖維素酶(比例為1:1)，酶解時間1.5～2.5小時，酶用量為沙棘果質量的2～3％，酶解溫度40～50℃，振動分離，得沙棘果漿，并加熱溫度為50±10℃，離心，收集沙棘果油粗品，經分離轉速9000～11000rpm，加熱溫度50±5℃，采用微孔過濾器濾過，壓力為0.3mpa～0.6mpa、除菌，充氮，灌裝，即得。

9、作為本發明的進一步優選，所述沙棘果油的提取制備工藝方法為：

10、取沙棘果，挑揀、清洗，依次濕法破碎打漿，加入果膠酶、纖維素酶(比例為1:1)，酶解時間2小時，酶用量為沙棘果質量的2.5％，酶解溫度4.5℃，振動分離，得沙棘果漿，并加熱溫度為50±10℃，離心，收集沙棘果油粗品，經分離轉速9000～11000rpm，加熱溫度50±5℃，采用微孔過濾器濾過，壓力為0.4mpa～0.5mpa、除菌，充氮，灌裝，即得。

11、優選的，所述中藥制劑為軟膠囊制劑的輔料組成配比為：沙棘果油400～500份、明膠150～190份、純化水120～150份、甘油40～50份、山梨醇20～30份、紅氧化鐵2～3份、羥苯乙酯0.1～0.5份。

12、優選的，所述中藥制劑為軟膠囊制劑的輔料組成配比為：沙棘果油450份、明膠173份、純化水135份、甘油45份、山梨醇25份、紅氧化鐵2.4份、羥苯乙酯0.3份。

13、作為本發明的進一步優選，所述制備方法包括如下步驟：

14、步驟⑴：稱取沙棘果油，攪拌轉速35～43rpm，混合25～35分鐘，備用；

15、步驟⑵：稱取羥苯乙酯、紅氧化鐵，加純化水混合，加入膠體磨中，研磨時間為15～25分鐘，收集混合液；

16、步驟⑶：取山梨醇，加入純化水，攪拌均勻；

17、步驟⑷：將步驟⑵羥苯乙酯、紅氧化鐵混合液、步驟⑶山梨醇溶液、甘油，混合攪拌后，攪拌轉速為45～55轉/分鐘，攪拌時間15～25分鐘，使其混合均勻，再取明膠，控制保持溫度80±5℃，使其溶解并混合均勻，調節真空度-0.06～-0.07mpa，抽真空20～40分鐘，觀察膠液無氣泡時，再靜態抽真空10～15分鐘，將膠液加壓，過60目篩網，加熱至60±5℃保溫，將明膠輸入制丸機中，涂制膠片，填充步驟⑴沙棘果油藥液，壓制軟膠囊，定型干燥，選丸，即可。

18、本發明是天癸更年技術基礎上進行在大量科學研究的過程中，偶然摸索找到最佳沙棘果油提取工藝關鍵步驟參數，使得沙棘果油中的有效成分有所提高，同時優化軟膠囊制劑的組方和制備工藝，提高該產品的穩定性。

19、為了進一步體現本發明制備工藝技術的創新性，現將前期大量工藝研究篩選方案整理如下：

20、1.1沙棘果油現有提取制備工藝

21、取沙棘果，挑揀、清洗，依次濕法破碎打漿，分離、臥螺分離、振動分離，得沙棘果漿，并加熱溫度為(50±10℃)，離心，收集沙棘果油粗品，經管式離心機分離(9000～11000rpm)，加熱(50±5℃)，采用微孔過濾器濾過，壓力為0.3mpa～0.6mpa、除菌，充氮，灌裝，即得。

22、1.2酶種類篩選

23、酶種類對沙棘果油提取率的影響

24、本發明采用生物酶技術，對沙棘果進行催化反應，可以使能沙棘果中纖維素、半纖維素等物質降解，使沙棘果營養和保健功效成分快速滲出果漿中，提高沙棘果油有效物質成分的含量。

25、表1酶種類對沙棘果油提取率

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27、從表1實驗結果可知，加入果膠酶、纖維素酶、復合酶處理后，沙棘果油的提取率有明顯提升。

28、1.3沙棘果油酶提取工藝優化

29、在單因素實驗的基礎上，采用正交試驗設計，以a酶解時間，b酶用量，酶解溫度為考察因素。

30、表2正交試驗因素水平表

31、

32、以單因素試驗得到的最佳酶解時間，b酶用量，酶解溫度為條件提取，以沙棘果油得率為指標，設計3因素3水平共9次試驗，結果見表3。

33、表3正交試驗結果

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36、從上述表3結果可知，確定最優組合為a2b3c2，即酶解時間2小時，酶用量2.5％，酶解溫度45℃。經過優化工藝制備的沙棘果油的提取率為78.8％。

37、將按照本發明1.1項下沙棘果油的提取工藝方法，以及按照1.2項下沙棘果油酶提取工藝優化的參數，酶解時間2小時，酶用量2.5％，酶解溫度45℃，制備的沙棘果油原料有效物質成分含量如下：

38、測定本發明沙棘果油中(原有工藝)的有效成分含量為：棕櫚酸21.5％、棕櫚油酸18.7％、油酸19.4％、維生素e?0.26％、總脂肪酸5.9％、亞油酸5.7％、α-亞麻酸5.8％、沙棘總黃酮1.1％、氨基酸總量1.7％、α-生育酚0.7％、阿魏酸0.6％，其余量為其他有效組分。

39、其中經過測定本發明沙棘果油中(改進后的酶解工藝)的有效成分含量為：棕櫚酸23.2％、棕櫚油酸24.1％、油酸21.7％、維生素e?0.52％、總脂肪酸6.3％、亞油酸6.2％、α-亞麻酸5.8％、沙棘總黃酮3.5％、氨基酸總量4.3％、α-生育酚1.5％、阿魏酸1.1％，其余量為其他元素，其余量為其他有效組分。

40、經過改進后的酶解工藝，制備的沙棘果油在維生素e、總脂肪酸、亞油酸、α-亞麻酸、沙棘總黃酮、氨基酸總量、α-生育酚、阿魏酸成分含量有明顯的增加，以增加其保健功效作用。

41、1.4本發明軟膠囊殼制備工藝篩選

42、膠殼的成型質量(膠殼的軟硬度、彈性狀態)，是天癸更年軟膠囊制備工藝質量合理與否的關鍵環節。研究設計分別固定明膠與水的比例，明膠與甘油的比例；甘油與山梨醇的比例；明膠與水量的比例，壓丸膠片厚度。篩選結果見表4，表5，表6，表7。

43、表4明膠與水不同比例的比較

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45、表4的實驗結果表明：明膠與水的比例，經過篩選，明膠與水比例為1:0.80，制備工藝比例合理。

46、表5明膠與甘油不同比例的比較

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48、表5結果表明：明膠與甘油的比例，經過篩選，明膠與甘油的比例為1:0.25，其制備工藝比例合理。

49、表6甘油與山梨醇不同比例的比較

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52、表6結果表明：經過篩選，甘油與山梨醇的比例為1:0.55，其制備工藝比例合理。

53、表7不同膠片厚度與填充劑量的比較

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55、表7結果表明：膠片涂布的厚度與膠囊內容物的劑量準確度有密切的關系。涂布膠片的厚度為0.95mm，其內容物填充達標，外觀質量較好，工藝合理。

56、1.4.1確定天癸更年軟膠囊囊材組方

57、天癸更年軟膠囊系填充沙棘果油的軟膠囊劑，便于運輸、貯存和使用。該軟膠囊既可避免油性藥物滲出，還能提高制劑的生物利用度。經系列試驗研究，確定囊材制備時：明膠與水的輔料比例：1:0.8；明膠與甘油的比例：1:0.25；甘油與山梨醇的比例：1:0.55；膠殼厚度為：0.95mm。此種囊材物料的配比能夠保證軟膠囊囊材的彈性及含水量，保證崩解時間，最終保證本發明沙棘果油有效成分的吸收利用。

58、本發明中藥制劑的有益效果：

59、⑴、本發明經過大量實驗研究摸索，終于找到一種有效物質成分含量富集性高的更年期綜合征的中藥制劑處方組成及配比。所述沙棘果油包括如下有效成分的配比劑量為：棕櫚酸80～150份、棕櫚油酸110～120份、油酸90～110份、維生素e?0.9～1.3份、總脂肪酸0.2～0.5份、亞油酸90～110份、α-亞麻酸100～120份、沙棘總黃酮12～18份、氨基酸總量16～25份、α-生育酚3～8份、阿魏酸3～6份。經過改進后的酶解工藝，制備的沙棘果油在維生素e、總脂肪酸、亞油酸、α-亞麻酸、沙棘總黃酮、氨基酸總量、α-生育酚、阿魏酸成分含量有明顯的增加，以增加其保健功效作用。

60、⑵、本發明還提供一種穩定性良好的中藥制劑軟膠囊囊材的制備方法，其輔料組成配比為：沙棘果油400～500份、明膠150～190份、純化水120～150份、甘油40～50份、山梨醇20～30份、紅氧化鐵2～3份、羥苯乙酯0.1～0.5份。經過優化最佳的比例為：沙棘果油450份、明膠173份、純化水135份、甘油45份、山梨醇25份、紅氧化鐵2.4份、羥苯乙酯0.3份。

61、本發明在軟膠囊囊材的制法中添加適量的遮光劑紅氧化鐵、防腐劑羥苯乙酯以及增塑劑山梨醇，有利于防止光敏性藥物遇光分解；確保藥物的有效性及質量可控性；有利于保障本發明中藥制劑的穩定性和臨床療效的發揮；可以為患者提供更為質量穩定可靠的藥。本發明制備軟膠囊(又稱膠囊)，適宜于填充油狀液體藥物或油狀的油溶液等。天癸更年軟膠囊膠殼的主要成分是明膠，酌加增塑劑與保濕劑甘油及山梨醇，加入少量遮光劑及防腐劑，能夠保護沙棘果油不容易氧化變質，能夠降低氧對膠殼的穿透力，從而防止囊壁過快老化，改善膠囊崩解，使產品質量更穩定，更有利與產品上市后的貯藏與保存。天癸更年軟膠囊原料沙棘果油暴露空氣中，對光不穩定，原料顏色稍有改變，酸值、過氧化值略有增加；維生素e、總脂肪酸略有降低。

62、經過穩定性實驗數據表明，本發明優化軟膠囊制備工藝，可以克服本發明沙棘果油中有效組分含量不被光解而降低的現象，改善其放置過程中各項指標符合規定要求，保障其制劑的穩定性，有利于其內在質量可靠性。

63、⑶、經動物藥理試驗驗證，本發明實施例1組中藥制劑和本發明實施例2組中藥制劑可明顯改善并提高未成熟大鼠血清中雌二醇含量水平，與蒸餾水相比，有有顯著的差異性(p<0.01)。本發明中藥制劑可以改善大鼠雌二醇含量水平，也說明本發明中藥制劑用于治療更年期綜合征的治療。