燈盞乙素在制備治療主動脈夾層的藥物中的應用

本發明屬于藥物制劑，涉及燈盞乙素在制備治療主動脈夾層的藥物中的應用。

背景技術：

1、主動脈夾層是一種危及生命的疾病，由主動脈內膜層撕裂或主動脈壁內出血引起，導致主動脈壁各層分離（夾層）。隨著血液流入主動脈壁，內膜瓣可以從最初的撕裂或出血部位向正向和逆向延伸，并可能進展到側支動脈。主動脈夾層發病后的前兩周被視為急性期，患者極易受到危及生命的并發癥和死亡的影響。主動脈夾層的治療方法主要包括藥物治療、介入治療、外科手術治療，盡管這些治療目前已經取得了很大的進步，但主動脈夾層的手術難度高、術后多臟器功能損傷、凝血功能障礙等并發癥仍不能完全避免，并且術后血管會進一步退行性病變，面臨二次手術和破裂的風險。因此，針對急性主動脈夾層患者的防治藥物仍是目前臨床研究的熱點。

2、燈盞乙素是從植物中提取的一種天然黃酮類化合物，可以從多種天然植物中獲得。野黃芩苷是其主要活性物質，不僅存在于燈盞花屬植物中，還廣泛分布于黃芩屬植物、仙人掌屬植物、矢車菊屬植物、香青屬植物中。已有研究證明燈盞乙素具有多種藥理活性，包括心血管和腦血管疾病、多種癌癥的治療以及抗炎作用等。近年來，燈盞乙素對糖尿病引起的肝腎功能、酒精引起的多種器官損害以及眼部疾病的治療和保護作用中都有著顯著效果。但是，尚未見燈盞花素在用于防治主動脈夾層的相關文獻報道，因此將其發展為主動脈夾層的預防及治療藥物具有極高的潛在價值與社會意義。

技術實現思路

1、有鑒于此，本發明的目的在于提供燈盞乙素苷元及其衍生物或燈盞乙素在制備預防和/或治療主動脈夾層藥物、食品和/或保健品中的應用。

2、進一步地，所述的燈盞乙素苷元衍生物燈盞乙素苷元衍生物為式i所示的通式：

3、（i）

4、其中，r為me或h；x為s、se或o。

5、進一步地，燈盞乙素的結構式為式ii所示：

6、

7、本發明所要解決的第二個方面在于提供一種基于燈盞乙素或燈盞乙素苷元為活性成分的、用于預防及治療主動脈夾層的藥物制劑。

8、進一步地，其中所述燈盞乙素苷元衍生物為式i所示的通式：

9、（i）

10、其中，r為me嚯h；x為s、se或o。

11、進一步地，其中所述燈盞乙素的結構式為式ii所示：

12、(ii)。

13、進一步地，所述的藥劑還包括藥學上可接受的輔料，包括:稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、潤滑劑、崩解劑、溶劑、乳化劑、助溶劑、防腐劑、ph調節劑、滲透壓調節劑、表面活性劑、包衣材料、抗氧劑或緩沖劑中的至少一種。

14、進一步地，所述的藥劑劑型包括混懸劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、片劑、滴丸劑、注射劑、栓劑、氣霧劑或滴劑中的至少一種。

15、具體地，所述預防和/或治療主動脈夾層包括抑制或降低主動脈夾層的形成。

16、具體地，所述預防和/或治療主動脈夾層包括降低主動脈夾層死亡率。具體地，所述預防和/或治療主動脈夾層包括提高主動脈夾層存活率。

17、具體地，所述預防和/或治療主動脈夾層包括降低主動脈弓擴張程度和/或血管內徑。

18、具體地，所述預防和/或治療主動脈夾層包括抑制主動脈中層結構空洞和/或破裂。

19、具體地，所述藥物的給藥途徑包括靜脈注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服給藥、舌下給藥、鼻腔給藥或霧化給藥中的至少一種。

20、本發明的第三方面在于提供一種含有燈盞乙素的保健品的應用，所述的應用包括了降低主動脈弓擴張程度和/或血管內徑以及防止主動脈中層結構空洞和/或破裂。

21、用于本發明的藥物制劑可以選擇適合口服或注射給藥、吸入給藥的制劑類型，對本說領域的技術人員來說，下述的劑型可含作為活性成分燈盞乙素或燈盞乙素苷元以制備所需藥物制劑。

22、為制備本發明適合的藥物制劑，藥學上可接受的載體可以是固體或者液體。

23、固體形式的制劑包括粉末、片劑、九劑、膠囊、扁囊劑、以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還起稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑、或囊化材料作用的物質。粉末中，載體為細分的固體，它與細分的活性成分混合。片劑中，活性成分與具有必要的粘合性能的載體以適當的比例混合并壓縮成所需的形狀和大小。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點的蠟、可可脂等等。

24、液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成水-聚乙二醇的溶液。

25、因此，用于本發明的藥物在合計可配制成用于腸胃外給藥(例如注射，如快速濃注或連續輸注)的制劑，和可以與添加的防腐劑一起以單位劑量的形式存在于安瓿、預填充的注射器、小體積的輸液袋中或多劑量容器中。該組合物可采取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式，并可含制劑成分，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由滅菌的固體無菌分離或由溶液凍干獲得，用于臨用前與合適的載體如無菌的、無熱原的水重建。

26、適合于口服給藥的水溶液可通過將活性成分溶解于水中和加入所需的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑來制備。適合于口服給藥的水懸浮液可通過將細分的活性成分分散于含粘性物質，如天然的或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而制備。

27、還包括為在臨用前不久轉化為用于口服給藥的液態制劑而設計的固體制劑。這類液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑。除活性成分之外，這類制劑可含著色劑、調味劑、穩定劑、緩沖劑、人造的和天然的甜味劑、分散劑增稠劑、增溶劑等。

28、呼吸道給藥也可以通過氣霧劑實現，其中活性成分與合適的推進劑一起裝在加壓的包裝中，合適的推進劑包括氟氯化碳(cfc)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當地含表面活性劑，如卵磷脂。藥物的劑量可通過量閥控制。

29、另外活性成分可以是干粉的形式，例如燈盞乙素或燈盞乙素苷元與合適粉末基質如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的粉末混合物。粉末載體可方便地在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量的形式存在，例如存在于膠囊或藥筒(如明膠的膠裘或藥筒)中，或存在于粉末可經吸入器給藥的泡罩包裝中。

30、作為可以選擇的方式，需要時，可以應用適于活性成分緩釋的組合物。

31、在所述藥物制劑的治療用途中，所述燈盞乙素或燈盞乙素苷元的日服用劑量按照常規劑量即可。這些劑量可以根據患者的需要、被治療病癥的嚴重性以及使用的化合物而變化，一般來說，開始以小于該化合物最佳劑量的較小劑量治療，此后，小量增加此劑量達到最佳效果，方便起見，如果需要可將總日劑量再細分為一天內分次給藥。

32、本發明的有益效果是：

33、本發明發現燈盞乙素或燈盞乙素苷元可以明顯降低主動脈夾層小鼠的死亡率，提高了小鼠的存活率，并且降低主動脈弓擴張程度和血管內徑；抑制主動脈夾層的發生以及主動脈中層結構空洞及破裂，為主動脈夾層的治療提供一種新的潛在治療藥物。

34、本發明通過對燈盞乙素的藥理作用的研究，發現并驗證了燈盞乙素在預防及治療急性主動脈夾層方面中的用途，燈盞乙素在改善急性主動夾層中的作用顯著，為該藥物新的臨床研究和應用提供堅實的藥效學基礎，系統開發后市場前景廣闊，也為經典保健品的藥用途徑以及“老藥新用”提供范例。

35、本發明建立了公認的急性主動脈夾層動物疾病模型，即對c57bl/6j小鼠予β-氨基丙腈喂養4周建模，引起主動脈壁彈性纖維交聯破壞，導致主動脈夾層形成，模擬臨床上急性主動脈夾層損傷，從主動脈大體病理形態、病變部位的病理切片he染色以及馬松染色等多指標驗證模型建立成功，可用于燈盞乙素功效的驗證。本發明不僅建立了成熟的急性主動脈夾層動物疾病模型，為后續的藥物開發提供堅實的基礎，并基于建立的動物疾病模型，發現并驗證了燈盞乙素用于改善急性主動夾層預后起到治療和預防的作用及效果。