用于持續(xù)釋放藥物的可分離微針陣列的制作方法

背景技術(shù)：

1、微針是能夠以微創(chuàng)方式施用藥物的微米級結(jié)構(gòu)。已經(jīng)使用涂覆的或水溶性的微針來將微針用于推注輸送藥物和疫苗。先前的研究報道了可溶性微針輸送左炔諾孕酮(lng)用于緊急避孕的用途(yao,g.t.等人，int.j.pharm.(《國際藥劑學(xué)雜志》)534，378-86(2017))。貼片被磨損長達兩個小時，并且沒有提供持續(xù)的藥物釋放。

2、盡管避孕方法有所進步，但意外懷孕的百分比仍然很高。大量意外懷孕會對婦女和整個社會造成經(jīng)濟和情感負(fù)擔(dān)。意外懷孕的主要原因(如果不是)之一是缺乏滿足處于生殖生命周期各個階段的各種婦女的需求的避孕方法。

3、非激素避孕方法(諸如避孕套和隔膜)為身體提供了保護懷孕的物理屏障，但是即使伴有殺精子劑。這些屏障方法也通常具有相對較高的失敗率，這通常是由于患者對藥物的接受程度不高以及未能遵守正確使用指南。激素避孕藥，諸如口服藥、陰道環(huán)、宮內(nèi)節(jié)育器、皮下注射和植入物，通?？梢蕴峁└玫谋Ｗo，但需要頻繁給藥，這通常會導(dǎo)致嚴(yán)重的遵守性問題，或者需要由醫(yī)護人員進行輸送，這在低收入國家這尤其成問題。

4、許多不同的避孕激素是安全、有效且低成本的。由于持續(xù)釋放制劑，某些避孕藥具有長效作用，但自我施用的選項受到限制。公認(rèn)的持續(xù)釋放方法涉及將藥物包封在可生物降解的聚合物中，所述聚合物通過藥物擴散和/或聚合物降解來緩慢釋放藥物。這種方法已用于許多藥品中，并且已作為可注射或長效制劑用于避孕。然而，這些制劑通常需要由訓(xùn)練有素的人員進行施用，從而限制了患者接觸。此外，針頭重復(fù)使用和基于針頭的傷害可能會妨礙這些方法的安全性。

5、先前已有研究將氣泡摻入微針貼片中以在微針與貼片的其余部分之間提供屏障來防止材料從微針遷移到貼片的其余部分中，且反之亦然(參見例如，chu,l.y.等人，j.pharm.sci.(《制藥科學(xué)雜志》)2010，99(10)，4228-38)。然而，未將含氣泡的微針配置為與貼片分離。

6、因此，仍然需要安全，有效，可允許持續(xù)釋放，能夠通過自我施用促進良好患者接觸和依從性，相對便宜且因此適合全球使用，或其組合的藥物輸送方法和裝置，包括避孕輸送方法和裝置。

7、在某些情況下，還需要提供一種藥物輸送系統(tǒng)和方法，其中系統(tǒng)的任何組件都不會例如在幾天、幾周或幾個月的長時間藥物釋放期間內(nèi)殘留在患者體外。例如，可穿戴式藥物輸送系統(tǒng)，例如皮膚粘附貼片，在本領(lǐng)域中是已知的，但是不合期望地可能無法易于被隱藏和/或?qū)τ诓坏貌婚L時間佩戴所述系統(tǒng)的患者可能不舒適。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本文提供了具有可分離微針的微針陣列，其可以解決前述缺點中的一個或多個。例如，可分離微針貼片可以通過實現(xiàn)藥物(諸如避孕激素)的持續(xù)釋放來克服當(dāng)前避孕方法的一個或多個缺點?？煞蛛x的微針貼片有利地避免通過常規(guī)針頭和注射器方法注射緩釋制劑。替代地，可以將如本文描述的可分離微針貼片短暫地且無痛地施加到皮膚，以破壞皮膚中嵌入的可生物降解微針來緩慢釋放藥物，諸如避孕激素。

2、本文描述的微針陣列可以包括諸如內(nèi)部氣泡或泡騰材料等特征，其促進在將微針插入皮膚中后分離所述微針與設(shè)備，此后可將裝置的其余部分移除并丟棄。裝置的其余部分可能是非尖銳物廢物。脫離的微針可以在皮膚中生物降解，以持續(xù)地釋放并全身輸送所述感興趣的物質(zhì)。

3、在一個方面中，提供了微針陣列，其可用以將感興趣的物質(zhì)施用到生物組織(諸如患者的皮膚)中。所述微針陣列可以在至少2周的持續(xù)時間內(nèi)釋放所述感興趣的物質(zhì)。

4、在一些實施例中，用于將感興趣的物質(zhì)施用到患者的生物組織中的所述微針陣列包括：基礎(chǔ)基板，其具有微針側(cè)和相反的背側(cè)；以及兩個或更多個實心微針，其從所述基礎(chǔ)基板延伸，其中每個微針的至少一個尖端部分包括感興趣的物質(zhì)，其中所述氣泡結(jié)構(gòu)至少部分地安置于所述兩個或更多個實心微針的每一個中，且所述兩個或更多個實心微針被配置為受壓縮而穿透到所述患者的生物組織中，并接著例如通過施加到所述陣列的剪切力在所述氣泡結(jié)構(gòu)處斷裂。初級漏斗部分可以安置于所述基礎(chǔ)基板與所述微針之間并將其連接。所述氣泡結(jié)構(gòu)可以至少部分地包括于所述初級漏斗部分中。例如，所述氣泡結(jié)構(gòu)可以安置于所述基礎(chǔ)基板(或所述初級漏斗部分，如果存在)與每個微針的基端的交接處。

5、在一些實施例中，用于將感興趣的物質(zhì)施用到患者的生物組織中的所述微針陣列包括：基礎(chǔ)基板，其具有微針側(cè)和相反的背側(cè)；初級漏斗部分，其從所述基礎(chǔ)基板的所述微針側(cè)延伸；以及兩個或更多個實心微針，其從所述初級漏斗部分延伸，其中每個微針的至少一個尖端部分包括感興趣的物質(zhì)，其中其中氣泡結(jié)構(gòu)安置于所述初級漏斗部分與每個微針的基端的交接處，且所述兩個或更多個實心微針被配置為受壓縮而穿透到所述患者的生物組織中，并接著通過在所述氣泡結(jié)構(gòu)處斷裂來在剪切下與所述初級漏斗部分分離。

6、在一些實施例中，所述微針陣列包括：基礎(chǔ)基板，其具有微針側(cè)和相反的背側(cè)；至少一個初級漏斗部分，其從所述基礎(chǔ)基板的所述微針側(cè)延伸；以及兩個或更多個實心微針，其從所述至少一個初級漏斗部分延伸，其中所述兩個或更多個實心微針包括感興趣的物質(zhì)和從所述至少一個初級漏斗延伸的次級漏斗部分。所述兩個或更多個實心微針可以被構(gòu)造成受壓縮而穿透到所述患者的皮膚中，并接著在穿透之后在剪切下與所述次級漏斗部分分離。所述兩個或更多個實心微針在每個微針的基端處或基端附近可以包括氣泡結(jié)構(gòu)，且所述氣泡結(jié)構(gòu)可以促進將所述微針與所述次級漏斗部分分離。所述氣泡結(jié)構(gòu)可以位于所述兩個或更多個微針與所述次級漏斗部分的每個交接處。在一些實施例中，所述感興趣的物質(zhì)是治療劑或預(yù)防劑，諸如避孕激素。

7、在一些實施例中，所述微針陣列包括：基礎(chǔ)基板，其具有微針側(cè)和相反的背側(cè)；以及兩個或更多個實心微針，其從所述基礎(chǔ)基板延伸，其中每個微針的至少一個尖端部分包括感興趣的物質(zhì)，且泡騰材料安置于所述兩個或更多個實心微針的每一個的一部分、所述基礎(chǔ)基板的至少一部分或其組合中。所述兩個或更多個實心微針可以被配置為受壓縮而穿透到患者的生物組織中，并接著在所述基礎(chǔ)基板的至少一部分和/或所述兩個或更多個微針中的每一個微針的其中安置有所述泡騰材料的部分至少部分溶解時至少使每個微針的尖端部分與所述基礎(chǔ)基板分離。初級漏斗部分可以安置于所述基礎(chǔ)基板與所述微針之間并將其連接。所述泡騰材料可以至少部分地安置于所述初級漏斗部分中。例如，所述泡騰材料可以安置于所述基礎(chǔ)基板(或所述初級漏斗部分，如果存在)與每個微針的基端的交接處。

8、在一些實施例中，所述微針陣列包括：基礎(chǔ)基板，其具有微針側(cè)和相反的背側(cè)；至少一個初級漏斗部分，其從所述基礎(chǔ)基板的所述微針側(cè)延伸；以及兩個或更多個實心微針，其從所述至少一個初級漏斗部分延伸，其中所述兩個或更多個實心微針包括感興趣的物質(zhì)和從所述至少一個初級漏斗延伸的次級漏斗部分，其中所述次級漏斗部分包括第一基質(zhì)材料和泡騰材料。所述兩個或更多個實心微針可以被構(gòu)造成受壓縮而穿透到所述患者的皮膚中，并接著在所述次級漏斗部分至少部分溶解時與所述次級漏斗部分分離。

9、在一些實施例中，所述微針陣列包括：基礎(chǔ)基板，其具有微針側(cè)和相反的背側(cè)；至少一個初級漏斗部分，其從所述基礎(chǔ)基板的所述微針側(cè)延伸；以及兩個或更多個實心微針，其從所述至少一個初級漏斗部分延伸；其中所述兩個或更多個實心微針包括感興趣的物質(zhì)和從所述至少一個初級漏斗延伸的次級漏斗部分，其中所述兩個或更多個實心微針被配置為(i)受壓縮而穿透到所述患者的皮膚中，并接著與所述次級漏斗部分分離，以及(ii)在至少2周的持續(xù)時間內(nèi)向所述患者釋放治療上或預(yù)防上有效量的所述感興趣的物質(zhì)。在一些實施例中，所述感興趣的物質(zhì)是治療劑或預(yù)防劑，諸如避孕激素。

10、在另一方面，提供了包括本文描述的任何微針陣列的微針貼片。在一些實施例中，所述微針貼片包括：如本文描述的微針陣列；粘合劑層；以及處理層，其固定到所述基礎(chǔ)基板，其中所述處理層包括突片部分，所述突片部分遠(yuǎn)離所述兩個或更多個實心微針延伸，并允許人手動握住所述突片部分來操縱所述貼片而不接觸所述兩個或更多個實心微針。

11、在又另一方面中，提供了向患者施用感興趣的物質(zhì)的方法。在一些實施例中，所述方法包括：將本文描述的微針陣列的微針插入到所述患者的生物組織中；將所述插入的微針與所述基礎(chǔ)基板(或漏斗部分，如果存在)分離；以及將所述感興趣的物質(zhì)從分離的所插入微針釋放到所述生物組織中。所述生物組織可以包括皮膚，且所述感興趣的物質(zhì)可以包括避孕激素，諸如孕激素。在一些實施例中，分離包括通過向所述微針陣列施加剪切力來使氣泡結(jié)構(gòu)斷裂，和/或分離可以包括溶解所述氣泡結(jié)構(gòu)周圍的壁材料，這在不施加剪切力的情況下導(dǎo)致變薄和機械故障。在一些實施例中，分離包括通過生物流體潤濕泡騰材料并隨后溶解形成所述微針和/或所述基礎(chǔ)基板(或漏斗部分，如果存在)的部分的材料。

12、在另一方面中，提供了制造微針陣列的方法。在一些實施例中，所述方法包括：(a)提供模具，所述模具具有上表面、相對的下表面和所述上表面中的開口，其中所述開口通向鄰近所述上表面的第一空腔并通向所述第一空腔下方的第二空腔，其中所述第一空腔限定至少一個漏斗部分且其中所述第二空腔限定至少一個微針；(b)經(jīng)由所述模具中的所述開口用第一材料至少填充所述第二空腔，所述第一材料包括溶解或懸浮于第一液體載劑中第一基質(zhì)材料和感興趣的物質(zhì)；(c)在所述模具中干燥所述第一材料，以移除所述第一液體載劑的至少一部分來在所述第二空腔中至少形成微針的尖端部分，其中所述尖端部分包括所述感興趣的物質(zhì)；(d)經(jīng)由所述模具中的所述開口，用第二材料填充所述第一空腔并在步驟(b)和(c)之后有任何所述第二空腔未被占據(jù)的情況下填充所述第二空腔，并在所述第一材料與所述第二材料之間截留氣泡，以在所述至少一個微針中的每一個微針的基端處或基端附近形成氣泡結(jié)構(gòu)，其中所述第二材料包括溶解或懸浮于所述第二液體載劑中的第二基質(zhì)材料；(e)在所述模具中干燥所述第二材料以除去所述第二液體載劑的至少一部分來形成(i)所述至少一個漏斗部分和(ii)所述至少一個微針的在步驟(b)和(c)之后未形成的任何部分，其中所述至少一個漏斗部分包括第二基質(zhì)材料；且(f)將所述至少一個微針和與其連接的所述至少一個漏斗部分一起從所述模具移除，其中所述感興趣的物質(zhì)位于所述至少一個微針中的數(shù)量多于位于所述至少一個漏斗部分中的數(shù)量。

13、在一些實施例中，所述方法包括：(a)提供模具，所述模具具有上表面、相對的下表面和所述上表面中的開口，其中所述開口通向鄰近所述上表面的第一空腔并通向所述第一空腔下方的第二空腔，其中所述第一空腔限定至少一個漏斗部分且其中所述第二空腔限定至少一個微針；(b)經(jīng)由所述模具中的所述開口用第一材料至少填充所述第二空腔，所述第一材料包括溶解或懸浮于第一液體載劑中第一基質(zhì)材料和感興趣的物質(zhì)；(c)在所述模具中干燥所述第一材料，以移除所述第一液體載劑的至少一部分來在所述第二空腔中至少形成微針的尖端部分，其中所述尖端部分包括所述感興趣的物質(zhì)；(d)經(jīng)由所述模具中的所述開口，用第二材料填充所述第一空腔并在步驟(b)和(c)之后有任何所述第二空腔未被占據(jù)的情況下填充所述第二空腔，所述第二材料包括溶解或懸浮于非水第二液體載劑中的泡騰材料和第二基質(zhì)材料；(e)在所述模具中干燥所述第二材料以除去所述第二液體載劑的至少一部分來形成(i)所述至少一個漏斗部分和(ii)所述至少一個微針的在步驟(b)和(c)之后未形成的任何部分，其中所述至少一個漏斗部分包括所述泡騰材料和所述第二基質(zhì)材料；且(f)將所述至少一個微針和與其連接的所述至少一個漏斗部分一起從所述模具移除，其中所述感興趣的物質(zhì)位于所述至少一個微針中的數(shù)量多于位于所述至少一個漏斗部分中的數(shù)量。

14、附加方面將部分地在以下的描述中闡述，并且部分地將從描述中顯而易見，或者可以通過實踐下文描述的方面例來習(xí)得。通過所附權(quán)利要求中特別指出的元件和組合，將實現(xiàn)和獲得下文描述的優(yōu)點。應(yīng)理解，先前一般描述和以下詳細(xì)描述都僅僅是示例性和說明性的而非限制性的。