本發明屬于藥物制劑,尤其涉及一種均勻度好的鹽酸格拉司瓊片的制備方法。
背景技術:
1、鹽酸格拉司瓊(granisetron?hydrochloride),化學名為1-甲基-n-(內向-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)-ih-吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽,分子式為c18h34n4o·hcl,分子量為348.87,是一種選擇性5-羥色胺(5-ht3)受體拮抗劑,用于治療化療和放療引起的惡心和嘔吐,以及外科手術后惡心的預防。化療和放療可使腸嗜鉻細胞釋放5-ht進而激活5-ht3受體引起嘔吐反射,鹽酸格拉司瓊通過拮抗外周和中樞神經系統的5-ht3受體達到預防和治療惡心、嘔吐的作用。
2、鹽酸格拉司瓊片最早是由英國smithkline?beecham公司(現為glaxosmithkline)開發,片劑最早于意大利上市。
3、鹽酸格拉司瓊片當中的藥物活性成分鹽酸格拉司瓊為1mg,為低載藥量片劑,混合均勻度是鹽酸格拉司瓊片制備過程中需要解決的問題,另外,根據鹽酸格拉司瓊的化合物特性,具有一定的吸濕性,臨界相對濕度為67%。
4、目前關于鹽酸格拉司瓊的片劑制備方法專利大多數為口腔崩解片,如中國專利申請號cn200310121906,公布了一種鹽酸格拉司瓊口腔崩解片及其制備方法,采用微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代聚丙基纖維素、交聯羧甲淀粉鈉或它們的混合物作為崩解劑,其特點是可以在口腔中不需要用水或只需要用少量的水即可迅速崩解。中國專利申請號cn201110176824,公布了一種鹽酸格拉司瓊凍干片及其制備方法,采用甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物作為骨架支持劑和粘合劑,通過將配制的基質液進行預凍和冷凍干燥工藝得到鹽酸格拉司瓊凍干片,其特點是不需要用水即可在口腔中迅速崩解。
5、然而無論是通過壓片還是冷凍干燥制得的口腔崩解片由于工藝上的特點均存在硬度小,機械強度低,脆碎度高的問題,隨之帶來的是生產工藝和條件要求嚴格,包裝、貯存和運輸等過程都有嚴格要求,成本高,限制了產品的廣泛應用。因此,仍需要開發一種制備工藝簡單、混合均勻度好的穩定的鹽酸格拉司瓊片,和防潮、避光的包裝方法。此前未見到有公開發表的鹽酸格拉司瓊口服固體片劑的制備方法專利等。
技術實現思路
1、發明目的:本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足,提供一種穩定的鹽酸格拉司瓊片及其制備方法。
2、為了解決上述技術問題,本發明公開了如下技術方案:
3、第一方面,本發明公開了一種鹽酸格拉司瓊片。
4、在一些實施例中,所述鹽酸格拉司瓊片由包括如下重量份數的原料制成:
5、
6、其中,所述填充劑包括乳糖。
7、在一些實施例中,所述鹽酸格拉司瓊片由包括如下重量份數的原料制成:
8、
9、其中,所述填充劑包括乳糖。
10、在一些實施例中,所述鹽酸格拉司瓊片由包括如下重量份數的原料制成:
11、
12、其中,所述填充劑包括乳糖。
13、在一些實施例中,所述鹽酸格拉司瓊片的制備原料還包括包衣材料;優選地,所述鹽酸格拉司瓊與包衣材料的重量份數為0.5~1.7:2~4,優選為0.8~1.4:2.5~3.5,優選為1.1:3。
14、在一些實施例中,所述鹽酸格拉司瓊片由如下方法制備得到的:
15、(1)鹽酸格拉司瓊原料藥與部分乳糖混合,得到預混物;所述部分乳糖為乳糖總質量的40%-60%;
16、(2)剩余乳糖與其他填充劑,與所得預混物,混合整粒,得到混合物;
17、(3)所得混合物與崩解劑和粘合劑溶液進行濕法制粒,得到中間體;
18、(4)所得中間體與潤滑劑混合,壓片;
19、(5)所得素片經包衣材料包衣;
20、(6)包衣后采用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復合硬片和藥用鋁箔包裝。
21、第二方面,本發明公開了一種鹽酸格拉司瓊片的制備方法。
22、在一些實施例中,所述鹽酸格拉司瓊片由包括如下重量份數的原料制成:
23、
24、其中,所述填充劑包括乳糖。
25、在一些實施例中,所述鹽酸格拉司瓊片由包括如下重量份數的原料制成:
26、
27、其中,所述填充劑包括乳糖。
28、在一些實施例中,所述鹽酸格拉司瓊片由包括如下重量份數的原料制成:
29、
30、
31、其中,所述填充劑包括乳糖。
32、在一些實施例中,所述鹽酸格拉司瓊片的制備原料還包括包衣材料;優選地,所述鹽酸格拉司瓊與包衣材料的重量份數為0.5~1.7:2~4,優選為0.8~1.4:2.5~3.5,優選為1.1:3。
33、在一些實施例中,所述鹽酸格拉司瓊片的制備方法包括如下步驟:
34、(1)鹽酸格拉司瓊原料藥粉碎,與部分乳糖混合,得到預混物;所述部分乳糖為乳糖總質量的40%-60%;
35、(2)剩余乳糖與其他填充劑,與所得預混物,混合整粒,得到混合物;
36、(3)所得混合物與崩解劑和粘合劑溶液進行濕法制粒,得到中間體;
37、(4)所得中間體與潤滑劑混合,壓片;
38、(5)所得素片經包衣材料包衣;
39、(6)包衣后采用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復合硬片和藥用鋁箔包裝。
40、在上述第一個技術問題和第二個技術問題中,
41、所述鹽酸格拉司瓊為鹽酸格拉司瓊原料藥粉碎過60-80目篩所得;優選地,所述鹽酸格拉司瓊的d90為10μm~20μm;優選地,所述鹽酸格拉司瓊的d50為10μm以上。
42、所述填充劑還包括淀粉和/或微晶纖維素,優選為微晶纖維素;優選地,所述淀粉和/或微晶纖維素,與乳糖的質量比為1:1.1~4.3,優選為1:1.3~3.8,優選為1:1.5~3.3;優選地,所述乳糖的粒徑為90μm以下;優選地,所述淀粉和微晶纖維素的粒徑為40~80μm。
43、所述崩解劑為羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮和交聯羧甲基纖維素鈉中的任意一種或多種組合,優選為羧甲淀粉鈉,優選為含鈉量為2.0%~4.0%的羧甲淀粉鈉。
44、所述粘合劑為羥丙基纖維素、乙基纖維素和羥丙甲纖維素中的任意一種或多種組合,優選為羥丙甲纖維素,優選為粘度為3~20cps的粘合劑。
45、所述潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸富馬酸鈉中的任意一種或多種組合,優選為硬脂酸鎂,優選為過60-80目篩的潤滑劑。
46、所述包衣材料為胃溶型薄膜包衣預混劑。
47、步驟(1)中,所述部分乳糖為乳糖總質量的45%-55%,優選為50%。
48、步驟(2)中,所述預混物于整粒機中過30目篩,加入剩余乳糖重復過篩2~5次,再加入其余填充劑整粒過篩,得到混合物;轉速為800~1200rpm,優選為1000rpm。
49、步驟(3)中,所述粘合劑溶液為粘合劑的水溶液;所述粘合劑溶液中粘合劑的固含量為3%g/ml~13%g/ml,優選為5%g/ml~10%g/ml,優選為7%g/ml。
50、步驟(3)中,所述濕法制粒為于濕法制粒機中通過所得混合物與崩解劑預混、加入粘合劑溶液制軟材、濕整粒、干燥和干整粒;優選地,所述預混時,攪拌刀轉速為90~120rpm,切碎刀的轉速為800~1000rpm;優選地,所述制軟材時,攪拌刀轉速為100~150rpm,切碎刀的轉速為1000~1500rpm,混合時間為10min以上;優選地,所述濕整粒時篩網孔徑為3mm;優選地,所述干整粒時篩網孔徑為1mm;優選地,所述干燥的溫度為40~50℃。
51、步驟(4)中,所述混合為于混合機中混合1~3次;優選地,所述混合機的裝料系數為45%~70%;優選地,混合時,混合機的轉速為10~20rpm;優選地,混合的時間為1~5min;優選地,所述壓片過程中,環境濕度控制在65%以下,如55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%等;優選地,所述壓片過程中,控制片重差異在±5%,硬度在3.0~6.0kg。
52、步驟(5)中,包衣后增重2.0%~5.0%。
53、有益效果:
54、本發明提供一種質量穩定,均勻度好的鹽酸格拉司瓊片及其制備方法,通過預混合、濕法制粒等方法將原料藥鹽酸格拉司瓊輔料混合均勻,提高了產品的均勻性和穩定性。