改善頭皮狀況和頭發生長的香紫蘇醇或香紫蘇內酯的制作方法

本公開涉及個人護理領域，更具體地說，涉及一種改善頭皮狀況和頭發生長的方法，其包括向頭皮施用一種組合物，所述組合物包含作為活性劑的香紫蘇醇、類香紫蘇醇、香紫蘇內酯或類香紫蘇內酯和生理學上可接受的載體。

背景技術：

1、頭皮是指覆蓋頭部的皮膚和皮下組織。

2、頭皮的最上層的異常或不規則的脫落會導致形成又大又厚的細胞團，稱為“鱗屑”或“頭皮屑”。

3、頭皮屑是一種良性但不美觀的頭皮狀況，其影響到了世界上一半的人口。

4、促進頭皮屑的出現的因素包括壓力、冬季、皮脂過多、保濕缺陷、表皮屏障功能受損或馬拉色菌屬(malassezia)種酵母在皮膚或毛囊中定植。然而，關于頭皮屑的發生所涉及的直接機制和因素仍有許多未知因素。

5、健康頭皮和頭皮屑頭皮的微生物群的比較揭示了共生細菌和真菌在頭皮健康中的作用，微生物群失衡(生態失調)與頭皮屑的發生有關(front?cell?infectmicrobiol.2018；8:346)。

6、痤瘡皮膚桿菌(cutibacterium?acnes)(之前名為痤瘡丙酸桿菌(propionibacterium?acnes))和表皮葡萄球菌(staphylococcus?epidermidis)成為核心共生細菌物種，其中前者與健康頭皮有關，后者與頭皮屑頭皮有關，而頭皮上常規存在的酵母菌為馬拉色菌(malassezia)(m.species)。

7、與馬拉色菌一樣，葡萄球菌的數量在健康頭皮與頭皮屑頭皮之間和在相同頭皮的不同區域之間均存在差異。看起來局部的變化可能會破壞微生物群，而不是影響整個個體的狀況。

8、馬拉色菌在頭皮上的過度定植一直被認為是頭皮屑的主要原因。使用含有抗真菌劑(例如吡啶硫酮鋅)的洗發劑處理后，頭皮屑的改善，同時頭皮上酵母細胞的數量減少支持了所述觀點。

9、已經鑒定出的馬拉色菌共有17個種，例如限制性馬拉色菌(m.restricta)、球形馬拉色菌(m.globosa)、糠秕馬拉色菌(m.furfur)，其中限制性馬拉色菌是人體皮膚上的優勢菌種。

10、限制性馬拉色菌參與引發了共生痤瘡皮膚桿菌與葡萄球菌屬之間的不平衡(delprete?s.et?al.cloning,purification,and?characterization?of?aβ-carbonicanhydrase?from?malassezia?restricta,an?opportunistic?pathogen?involved?indandruff?and?seborrheic?dermatitis.int?j?mol?sci.2019；20(10):2447)。

11、馬拉色菌分泌的脂肪酶由于水解皮脂甘油三酯，幫助酵母細胞吸收飽和脂肪酸來產生能量，從而導致頭皮屑的產生。過量的不飽和脂肪酸(如油酸)在皮膚上的積累導致頭皮屑患者的皮膚受到刺激(park,m.et?al.understanding?the?mechanism?of?action?ofthe?anti-dandruff?agent?zinc?pyrithione?against?malassezia?restricta.sci?rep8,12086(2018))。

12、頭皮屑狀況通常對各種局部治療或全身治療有反應。然而，這些治療的療效只是暫時的，需要經常使用，而每天和長期使用會導致習慣性現象，降低療效，并可能出現反彈現象。

13、此外，某些去屑活性劑的攻擊性也可能影響頭皮的屏障功能，導致頭皮屑狀況惡化。

14、治療頭皮屑的常用方法是局部施用抗真菌劑，例如吡啶硫酮鋅、吡羅克酮乙醇胺(piroctone?olamine)和氯咪巴唑(climbazole)，這些抗真菌劑通常由洗發劑遞送。雖然毫無疑問治療如吡啶硫酮鋅、吡羅克酮乙醇胺和氯咪巴唑是有效的抗真菌劑，但它們也有缺點。吡啶硫酮鋅被列為1b類致癌劑，目前已被歐盟委員會禁止在化妝品中使用(法規(eu)2021/1902法規公告)，而吡羅克酮乙醇胺和氯咪巴唑是合成的抗真菌劑，與吡啶硫酮鋅相比療效較差。

15、仍然需要新型天然活性劑來改善頭皮狀況，預防、減少和/或治療頭皮的頭皮屑狀況，這種活性劑有效且無副作用。

16、本發明的目的是提供一種對皮膚和頭皮無刺激，同時又能有效改善頭皮狀況的去屑劑。

17、國際專利申請wo2002030385?a2中描述了香紫蘇醇和香紫蘇內酯的抗炎活性。類香紫蘇醇和類香紫蘇內酯的化合物的抗微生物活性在美國專利no.6,150,381中已經進行了描述，其結論是香紫蘇醇和香紫蘇內酯可用于治療痤瘡和皮炎。在wo?2001074327中公開了香紫蘇內酯作為細胞分化促進劑的用途。根據這項專利，像香紫蘇內酯這樣的分化增強劑被用來刺激表皮細胞產生脂質，同時增加皮膚屏障的脂質含量。wo?2002060381a2中描述了使用香紫蘇內酯增強皮膚屏障功能。us2010?247692a1中描述了用于增強角質層功能的化妝品制劑中香紫蘇內酯的用途。

18、鑒于所有上述原因，香紫蘇醇和香紫蘇內酯被鑒定為有助于保持健康頭皮狀況和避免可能促進生態失調的情況的潛在候選物質。

19、香紫蘇內酯對金黃色葡萄球菌(staphylococcus?aureus)atcc?25923、銅綠假單胞菌(pseudomonas?aeruginosa)atcc?27950、大腸桿菌(escherichia?coli)atcc?25922、糞腸球菌(enterococcus?faecalis)atcc?29212具有良好的抗菌活性(hayet?e,etal.antibacterial?and?cytotoxic?activity?of?the?acetone?extract?of?the?flowersof?salvia?sclarea?and?some?natural?products.pak?j?pharm?sci.2007apr；20(2):146-8)。

20、申請人現在發現，使用包含香紫蘇醇、類香紫蘇醇、香紫蘇內酯或類香紫蘇內酯作為活性劑的組合物可以改善頭皮狀況，有效治療或預防頭皮屑狀況，特別是與頭皮上馬拉色菌屬物種的酵母菌的過度增殖有關的頭皮屑狀況。

21、本發明的另一個目的是提供一種改善頭發生長的制劑。

22、維生素d在皮膚結構中發揮著重要作用，其中它刺激角質形成細胞分化以形成表皮的上層(bikle?d.vitamin?d?metabolism?and?function?in?the?skin.mol?cellendocrinol.2011；347(1-2):80–89.)。

23、活性形式的維生素d(1,25(oh)2d3)通過上調與培養的dpc的毛囊誘導能力有關的因子刺激頭發生長(noriyuki?aoi?et?al...1α,25-dihydroxyvitamin?d3?modulates?thehair-inductive?capacity?of?dermal?papilla?cells:therapeutic?potential?forhair?regeneration.stem?cells?transl?med.2012aug；1(8):615-26)。

24、已知皮膚中活性形式的維生素d(1,25(oh)2d3)還能改善皮膚屏障，包括角蛋白10，頭皮屑患者的角蛋白10水平會降低(kathy?kerr?et?al.epidermal?changesassociated?with?symptomatic?resolution?of?dandruff:biomarkers?of?scalphealth.international?journal?of?dermatology?2011,50,102–113)。cyp27b1酶將中間形式的維生素d(25oh?d3)代謝為活性形式的維生素d(1,25(oh)2d3)，并在毛囊周期中發揮作用。在患有脫發的受試者中觀察到其表達減少(michel?l?et?al.study?of?geneexpression?alteration?in?male?androgenetic?alopecia:evidence?of?predominantmolecular?signalling?pathways.br?j?dermatol?2017；177:1159–1160)。

25、申請人現在發現，使用包含作為活性劑的香紫蘇醇、類香紫蘇醇、香紫蘇內酯或類香紫蘇內酯的組合物可以提高健康的離體頭皮活檢組織中cyp27b1的水平。

技術實現思路

0、概述

1、本文公開了一種改善頭皮狀況和頭發生長的方法，該方法包括向頭皮施用一種組合物，所述組合物包含選自香紫蘇醇、類香紫蘇醇、香紫蘇內酯或類香紫蘇內酯的活性劑和生理學上可接受的載體。

2、在一個特定的實施方案中，頭皮狀況的改善可以從以下至少一種頭皮狀況中選擇：頭皮水合作用的改善、頭皮皮脂的減少、頭皮ph值的改善、頭皮敏感性(瘙癢)的降低、皮膚屏障功能的增強、以及減少或消除頭皮屑，包括黏著性頭皮屑和松散性頭皮屑。

3、另一方面，本公開涉及一種減少馬拉色菌屬物種生長的方法，更具體地說是減少限制性馬拉色菌或糠秕馬拉色菌生長的方法。