局部羅氟司特氣溶膠泡沫的制作方法

發明領域本發明涉及一種水包油乳液氣溶膠泡沫組合物，其具有烷基磷酸酯陰離子表面活性劑或烷基磷酸酯表面活性劑共混物作為乳化劑。更具體地，本發明涉及一種藥學上可接受的乳液氣溶膠泡沫組合物，其包含通過鯨蠟硬脂醇(cetearyl?alcohol)、磷酸二鯨蠟酯(dicetyl?phosphate)和鯨蠟硬脂醇聚醚-10磷酸酯(ceteareth-10phosphate)(也稱為鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯(ceteth-10phosphate))的共混物乳化的羅氟司特(roflumilast)、水和油。使用推進劑共混物分配氣溶膠泡沫。

背景技術：

1、泡沫制劑已經用作化妝品和藥物應用的遞送系統持續數十年了。在一些應用中，泡沫是優選的，因為泡沫更容易鋪展并使揉擦最小化。這在治療被毛發覆蓋的受刺激皮膚或皮膚區域時特別有利。泡沫載體比軟膏、凝膠和乳膏更優選，因為它們易于施用、粘性降低和油膩感降低。患者對泡沫載體的偏好可導致患者的依從性增加并因此導致更好的治療結果。

2、存在可用于遞送活性成分的不同種類的泡沫制劑，包括水性、水醇性、潤膚性、溶劑基、礦脂基和油基泡沫。不同的制劑具有不同的特性，例如潤膚性泡沫具有舒緩保濕效果，水醇性泡沫促進活性劑的皮膚滲透和溶解性。泡沫可以使用無推進劑的產生方法諸如泡沫分配器(具有泵組件的泡沫分配器，該泵組件包括液體泵、空氣泵和同時啟動液體泵和空氣泵的公共啟動部件)或通過使用加壓容器和推進劑來制成。

3、局部泡沫與軟膏和乳膏的不同之處在于泡沫載體的特性發生了變化。在施用之前，泡沫制劑通常為懸浮液或乳液的形式。當氣溶膠泡沫制劑從容器排出時，液體推進劑揮發，從而產生用氣相推進劑膨脹的半固體泡沫產品。如果使用無推進劑的產生方法，則在分配泡沫時將空氣同時泵入懸浮液或乳液中。該用于產生泡沫的方法影響泡沫外觀和穩定性。

4、可以將泡沫設計成具有特定的性能，這取決于各種因素諸如所治療的病癥、所治療的身體面積和制劑中的活性藥物成分。泡沫載體應當具有合適的穩定性，使得將其從容器排出后不會塌陷；低剪切敏感性，使得僅需要最小的揉擦；應當是無刺激性、無過敏性和無毒性的；并且應當保持活性藥劑溶解。另外，氣溶膠泡沫載體應包含對大氣臭氧層具有最小影響或沒有影響的推進劑。應使施加到面部或上前軀干的泡沫具有最小氣味，因為添加香料以掩蓋惡臭對于藥物產品不是優選的。泡沫結構受到各種參數的影響，包括各組分的類型和濃度、液相的粘度、鹽濃度、溫度和制劑的ph值。

5、可商業化的三相藥物氣溶膠依賴于在內部油相和外部水相二者中具有有限溶解性的表面活性劑。在振搖后，液體烴推進劑與油相的分散小球混合。表面活性劑集中在推進劑/油相和水相之間的界面處以形成稱為“薄層”的薄膜。一旦藥用乳液離開氣溶膠罐的加壓環境，當內部相中的液體推進劑轉變為氣體時，此時形成泡沫，決定該泡沫的結構強度和一般特性的是該薄層的特定組成。這種液相到氣相的轉變形成了泡沫的氣泡。厚而緊密的層狀薄層會產生可以支撐其重量的結構非常緊密的泡沫。并不總是能形成穩定的泡沫。具有所需結構的穩定泡沫的形成取決于許多因素，包括但不限于具體組分、組分的濃度、液相的粘度和推進劑。可以調整這些因素以產生具有不同結構的穩定泡沫，諸如膨脹泡沫、快速破裂泡沫、硬性泡沫和厚固泡沫。

6、當內部氣相膨脹產生的壓力超過泡沫薄層的內聚強度時，發生泡沫塌陷。內部氣相膨脹的三個來源是：1)較低蒸氣壓液體烴推進劑的額外脫氣，2)在揉擦期間施加在泡沫上的機械壓力(推動)，和3)當通過閥并在環境壓力下變成泡沫時，將泡沫濃縮物絕熱冷卻(70psig)之后，通常將泡沫溫熱至環境溫度(20-25℃)或皮膚溫度(32℃)。對于通過磷酸烷基酯表面活性劑穩定的三相乳液藥物泡沫，一旦將薄層減小為單個表面活性劑雙層膜，內部氣相的額外膨脹將導致泡沫的泡孔破裂并將產品排出到皮膚表面上。

7、膨脹泡沫和快速破裂泡沫的特征在于該膨脹的內部氣相快速導致薄層破裂以產生明顯更大的泡沫泡孔。隨著內部泡沫泡孔發生組合，膨脹泡沫最初似乎將會“腫脹”，但是隨著表面上的泡沫泡孔塌陷，產品的排出將向皮膚施用部位遞送活性物質。

8、對于硬性泡沫和厚固泡沫，溫熱至皮膚溫度的完全脫氣的內部相并未產生足夠的壓力以超過薄層的內聚強度。直到發生外加的揉擦壓力，氣泡才會破裂。這些更穩定的泡沫對于頭皮施用是理想的，因為泡沫可以貼靠頭皮病變處置于“毛發的一部分”中，然后揉擦以破裂泡沫并將活性劑施用于患病的皮膚上，同時將產品至頭發的損失降至最低。

9、為了使三相藥物乳液泡沫在商業上可接受，液體烴推進劑必須與乳液的內部油相適當地混合，以便在產品離開罐時形成泡沫。如果推進劑混合不當，則當液體推進劑轉變為氣體時，只會形成少量泡沫泡孔，而大部分推進劑將在啟動時轉變為乳液外部的氣體。當振搖并通過閥門立即啟動時，將對不均勻且非常致密的不可接受的“濺射”泡沫進行分配。由于即使對罐進行適當振搖和倒置，推進劑也會與乳液濃縮物分開分配，因此推進劑將在排出全部量的產品之前從罐中排空。由于罐未完全排空，這種泡沫產品在商業上不可接受。例如，如果處方產品標量可遞送60克泡沫(一個月的供應量)，但遞送48克泡沫后推進劑就完全耗盡，那么患者將無法接受完整的規定治療。這樣的泡沫罐不符合最低遞送質量的要求，將從市場上召回。

10、并不總能形成穩定的泡沫。具有所需結構的穩定泡沫的形成取決于許多因素，包括但不限于具體組分、組分的濃度、液相的粘度和推進劑。添加到制劑中且能增加表面活性劑在外部水相中的溶解性的任何賦形劑會使乳液不穩定，降低薄層的剛度并且導致在液體推進劑轉變為氣體時泡沫氣泡破裂。換句話說，流體乳液會從罐中分配出來并快速流離皮膚施用部位，而不是形成留在施用部位處的局部泡沫，直到揉擦將薄層破壞并將藥物產品釋放到所需治療部位。

11、已表明化妝品和藥用溶劑二乙二醇單乙醚(degee)留在乳液的水連續相中并在乳化工藝期間增加薄層的表面活性劑和蠟質組分在連續水相中的溶解性(hernandez等人,journal?of?dispersion?science?and?technology,investigating?the?effect?oftranscutol?on?the?physical?properties?of?an?o/w?cream,第41卷，第4期，第600-606頁，2020年)。當degee濃度增加高于25％時，聚氧乙烯-20-硬脂醚和聚氧乙烯-2-硬脂醚乳液的穩定性急劇下降，這表明在25％或更高degee存在的情況下，保持足夠厚且緊密的分層薄層以產生穩定的泡沫是令人意外的。

12、泡沫穩定性可以通過確定泡沫半衰期來評估。泡沫半衰期是排出泡沫產品的液體連續相體積的一半所需的時間。半衰期越短，則泡沫穩定性越低。所需的泡沫半衰期將基于泡沫的預期用途。對于將泡沫施用于身體表面的大面積的某些泡沫應用(例如，自曬黑泡沫和防曬泡沫)，泡沫半衰期優選小于30秒以使施用時間最小。對于本發明的局部藥物泡沫，泡沫半衰期優選大于30秒，泡沫半衰期優選大于一分鐘。

13、已發現氣溶膠泡沫產生適用于局部施用活性藥物成分(api)的穩定泡沫。氣溶膠泡沫制劑由兩種組分組成：產物濃縮物和推進劑。產物濃縮物是活性藥物與制造穩定有效產品所需的額外成分或共溶劑的組合。藥物氣溶膠制劑的濃縮物可以是溶液、懸浮液、乳液、半固體或粉末。局部泡沫產品通常具有乳液產物濃縮物。推進劑提供將產物濃縮物從容器中排出的力，此外還負責將制劑以泡沫形式遞送。推進劑還可以用作藥物活性物質的溶劑或用作補足產物濃縮物的功能性賦形劑，從而減少對額外的溶劑的需求。

14、推進劑

15、推進劑用于在容器內產生壓力并將產物濃縮物從容器中排出。推進劑是在40℃(105°f)下的蒸氣壓大于大氣壓的化學品。藥物氣溶膠通常使用推進劑制成，所述推進劑諸如氯氟烴、氟碳化合物(三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷)、烴(丙烷、丁烷、異丁烷)、氫氯氟烴和氫氟烴以及壓縮氣體(氮氣、no2、co2)。

16、氯氟烴(cfc)推進劑已使用多年，然而，由于其在消耗臭氧層中的作用，cfc的使用已經顯著減少。

17、氫氯氟烴(hcfc)和氫氟烴(hfc)與氯氟烴(cfc)的不同之處在于它們可能含有或可能不含氯并且具有一個或多個氫原子。hcfc和hfc對臭氧層的影響較小，因為它們在大氣中的分解速度比cfc更快。hcfc和hfc用于局部藥物。hcfc和hfc與水的混溶性更大，因此與其他推進劑相比，它們更適合用作溶劑。對于由水包油乳液組成的泡沫濃縮物，hcfc和hfc容易與乳液的連續相共混并為高水溶性活性物質(諸如尿素和水楊酸)提供優異的局部藥物遞送載體。42潤膚泡沫是一種溶角質潤膚泡沫，其是一種含有防腐劑、緩沖劑、水、鯨蠟硬脂醇聚醚-10磷酸酯、鯨蠟硬脂醇和磷酸二鯨蠟酯的用于皮膚和/或指甲的組織軟化劑。潤膚泡沫是一種角質溶解劑，含有摻入到水基潤膚泡沫載體中6％的水楊酸(usp)，所述水基潤膚泡沫載體含有保濕劑、防腐劑、緩沖劑、水、鯨蠟硬脂醇聚醚-10磷酸酯、鯨蠟硬脂醇聚醚-20磷酸酯、鯨蠟硬脂醇、磷酸二鯨蠟酯和丙二醇。

18、烴(hc)推進劑用于局部藥物氣溶膠，因為它們對環境的影響較小、毒性低且無反應性。hc還可用于制備三相(雙層)氣溶膠，因為其密度小于1并且與水不混溶。烴保留在水層上部并提供將內容物推出容器的力。烴不含鹵素，因此不會發生水解，使其成為水基氣溶膠的良好推進劑。遺憾的是，烴推進劑易燃且可能爆炸。通過將烴與其他液化氣體混合可以降低可燃性。罐內的液體烴推進劑可能與水包油乳液的內部油相混合不良并使泡沫濃縮物不穩定。這導致從罐中噴射的劑量的含量不均勻。

19、表1.烴推進劑的性能

20、

21、丙烷、丁烷和異丁烷是最常用的烴。它們單獨使用或作為混合物使用以獲得所需的蒸氣壓、密度和可燃度。丙烷、異丁烷和正丁烷的共混物通常稱作“ap”或“nip”，后面跟著一個破折號和數值，該數值表示具體推進劑共混物在70°f下的壓力(磅/平方英寸，用壓力表測定)。例如，ap-48推進劑是丙烷：異丁烷：丁烷為31:23:46的共混物，在70°f下的罐內壓力為48psig，而ap-70推進劑是丙烷：異丁烷：丁烷為55:15:30的共混物，在70°f下的罐內壓力為70psig。

22、惰性壓縮氣體推進劑將產物濃縮物以與放入容器時基本相同的形式排出。壓縮氣體的壓力位于氣溶膠容器的頂部空間。壓縮氣體推進劑易于獲得、價格低廉且不易燃，但是，隨著產品被用盡，罐內壓力會降低。對于藥物產品，每次啟動時壓力的穩定下降可能導致從罐中遞送的首劑活性物質與遞送的末劑活性物質存在顯著差異。此外，一旦壓縮氣體耗盡，則無法將罐中任何剩余的產品給予患者。出于這些原因，壓縮氣體推進劑通常不用于藥物氣溶膠。

23、產物濃縮物

24、當水包油乳液產物濃縮物與推進劑混合并且推進劑在乳液的內部油相中時，產生氣溶膠泡沫。如果推進劑在外部相中(即，像油包水乳液)，則不會產生泡沫，但會產生噴霧或濕料流。快速破裂的泡沫在從容器中噴射時會產生泡沫，但泡沫會在相對較短的時間內塌陷。這種泡沫用于將產物濃縮物施用于大面積區域，而無需手動揉擦或鋪展該產物。由于泡沫快速塌陷，活性藥物可以更快地發揮作用。當使用在有機相和水相二者中溶解性有限的表面活性劑時，會產生穩定的泡沫。表面活性劑在推進劑/油相和水相之間的界面處濃集以形成被稱為“薄層”的薄膜。決定泡沫的結構強度和一般特性的是該薄層的具體組成。厚且緊密層疊的薄層產生了能夠支撐自身重量的結構非常密實的泡沫。

25、用于配制產物濃縮物的乳化劑或表面活性劑以及醇類在制劑中的使用是局部藥物泡沫中最重要的兩個組分。乳液氣溶膠中的表面活性劑可以包括用三乙醇胺皂化的脂肪酸、陰離子表面活性劑以及更新近的非離子表面活性劑諸如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酯、烷基苯氧基乙醇和烷醇酰胺。第一種皮膚用泡沫含有高含量的醇類(約60％的乙醇)并使用非離子表面活性劑聚山梨醇酯60和烴推進劑來產生快速破裂泡沫。局部泡沫(氯倍他索)、(倍他米沙酮)、(鹵倍他索)和(克林霉素)是高醇泡沫。遺憾的是，發現高醇泡沫對某些牛皮癬患者有刺痛和灼傷感，因此從氯倍他索泡沫中去除醇類并用鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚20(polyoxyl?20cetostearyl?ether)代替聚山梨醇酯60以推出了首款潤膚局部藥物泡沫局部泡沫的組成與非常相似，因為該泡沫含有丙二醇但不含醇類，并使用聚山梨醇酯80和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的表面活性劑共混物以形成泡沫薄層。局部藥物泡沫技術的最新進展是用于治療痤瘡和酒渣鼻的局部米諾環素泡沫。該產品不含溶劑，而是使用多種天然油的共混物來溶解米諾環素，并組合使用氫化蓖麻油作為表面活性劑以形成泡沫薄層。

技術實現思路

1、本發明涉及一種氣溶膠泡沫組合物，其包含羅氟司特。氣溶膠泡沫組合物優選為與推進劑組合的水包油乳液。推進劑為液化烴氣體的混合物，優選為丙烷/異丁烷/丁烷共混物。烴推進劑產生羅氟司特氣溶膠泡沫，所述泡沫穩定、具有一致的物理性能、優異的美觀性，并且在長期(在環境溫度下儲存超過24個月)或加速儲存條件(在40℃和75％相對濕度下儲存6個月)后不會出現可辨識的羅氟司特降解。優選地，羅氟司特氣溶膠泡沫不含醇類或丙二醇。